小干扰RNA降脂药物药学专家共识（2024）要点.docx

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1、小干扰RNA降脂药物药学专家共识(2024 )要点摘要小干扰RNA(SiRNA)降脂药是一类新型降脂药物。目前，针 对该类药物的循证证据和实践经验较少。为加强医务工作者对该类药物的 认识、规范临床合理应用，由北京医院牵头，国家老年医学中心、中国医 药教育协会老年药学专业委员会联合中国药学会医院药学专业委员会组 织相关临床医学、药学和循证专家，基于循证证据和临床实践、采用德尔 菲法经过3轮专家意见收集和充分研讨拟定本共识。共识介绍了 siRNA 降脂药物的作用机制，并以已获批的药物英克司兰为例，就其临床证据、 药物安全性等进行了阐述,以期为siRNA降脂药物的临床规范应用提供参 考。低密度脂蛋白

2、胆固醇(LDL-C谩防控动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD ) 风险的首要干预靶点目标。既往研究证实,LDL-C每降低Immc)hLT , 心血管事件发生风险降低22%。更低的LDL-C水平可带来更优的心血管 获益”这一理念推动了指南对LDL-C目标的不断下探。近年来，不同作用 靶点不同机制的降脂药物相继问世，但临床患者的降脂治疗达标率并不理 想。其中临床治疗惰性、患者依从性、药物不良反应(ADR )等因素均为 影响血脂达标的关键。目前，他汀类药物是降脂治疗的首要选择，中等强 度他汀类药物降脂幅度30% 50% ,但他汀类药物剂量加倍后只增加6% 的降脂幅度，且相应增加ADR发生率。我国心血

3、管疾病患者服用降脂药物依从性较差是影响血脂达标率的重要因素之一，而给药频率是影响服药依从性的关键。研究显示，患者每日服 用1次他汀类药物起始治疗1年内服药的平均覆盖天数（PDC为20% , 依从性良好（定义为PDC80% ）的患者比例仅占0.8%。每2 4周注射 1次的前蛋白转化酶枯草溶菌素9 （ PCSK9 ）单克隆抗体应用依从性也存 在一定争议。漏服的主要原因包括忘记服药、担心不良反应和不重视血脂 管理等。为实现长期且有效的LDL-C控制，研发新型降脂药物是心脑血管 领域的重要发展方向。2006年小干扰RNA （ siRNA ）药物研发取得重要成果，该类药物可在 mRNA层面阻断致病基因表

4、达，从基因层面达到降脂效果。siRNA降脂 药是一类新型降脂药物，包括已获批的降低LDL-C的英克司兰及已在3 期临床研究中的降低其他降脂靶点的药物。目前，针对该类药物的循证证 据和实践经验较少。1药物概览1.1 SiRNA概念及定义RNA干扰（RNAi）是机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制（PTGS % RNA干扰现象仅发生于细胞质中不影响原有DNA序列或其他基因表达。推荐意见1 : SiRNA药物利用机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制， 干扰并下调相应蛋白的表达。SiRNA非基因编辑药物，作用于细胞质，尚 无证据显示SiRNA药物会影响原有DNA序列或其他基因表达。1.2 SiRNA成

5、药的关键因素早期siRNA药物因缺乏有效性及安全性数据支持，被终止研究。随后 siRNA药物递送技术和核酸化学修饰技术出现，为siRNA药物研发带来 突破，也成为siRNA药物成药的关键技术。1.3 SiRNA药物递送系统的进展脂质、聚合物及配体偶联物等技术可用于siRNA药物的递送。1.4 siRNA药物核酸化学修饰的进展核酸化学修饰对提高药物对核酸酶的抵抗能力、提升药效强度具有重要意 义。2作用机制2.1 延长作用时间的机制及给药频次的确定2.1.1 化学修饰增加药物稳定性化学修饰技术的不断进步使siRNA药物有机会获得超长药效,可以降低给 药频次。2.1.2 胞内缓释系统延长药效持续时间

6、2.1.3 给药频次的确定推荐意见2:基于高级的化学修饰及胞内缓释系统的作用机制，并通过临 床研究验证,目前英克司兰的推荐维持剂量给药频率为1年2次皮下注射。2.2 与现有PCSK9靶点药物的区别现有PCSK9靶点降脂药物除了仍在临床研究阶段的反义寡核甘酸ASO ) 类药物外，已上市的主要为PCSK9单抗。PCSK9单抗与siRNA降脂药物 英克司兰是机制完全不同的2种药物，后者具有长效的LDL-C药效学作 用。2.2.1 干预PCSK9功能机制不同PCSK9单抗通过与循环中的PCSK9结合，抑制其与低密度脂蛋白受体 (LDL-R )结合，阻止其介导的LDL-R降解，降低LDL-C水平。siR

7、NA 类降脂药物英克司兰靶向递送至肝细胞，降低PCSK9 mRNA的表达，阻断PCSK9合成，降低LDL-C水平。2.2.2 干预PCSK9功能位置不同PCSK9单抗无法透过细胞膜进入胞浆，仅能抑制细胞外PCSK9的作用。2.2.3 抗药抗体风险不同单抗药物药效会受到药物抗体免疫原性的影响，当抗药抗体（ADA ）出现 时，将影响单抗类药物有效血药浓度。2.2.4 药效学及药动学区别siRNA类降脂药物英克司兰血浆消除半衰期约为9ho经皮下注射后，其 进入血液循环和肝脏摄取速度相当，随后的肝细胞内代谢和清除较为缓慢, 超出基于血浆消除半衰期9h的预期时间。推荐意见3 : siRNA英克司兰与PC

8、SK9单抗干预PCSK9蛋白的机制及 位置不同，药效学及药动学特征不同，属于不同种类的降脂药物。siRNA 英克司兰具有更长效的LDL-C药效学作用。基于现有数据，siRNA降脂 药物英克司兰受抗药抗体影响较小。2.3 联合他汀类药物的临床获益他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A ( HMG-CoA )还原酶, 即抑制胆固醇合成限速酶，减少胆固醇的合成，从而降低血浆胆固醇水平。推荐意见4 :对于经他汀类药物治疗血脂不达标或由于ADR他汀类药物 使用受限的患者，可选择SiRNA英克司兰作为联合治疗方案。联合治疗可 有更多临床获益，包括进一步改善血脂水平及预防他汀类药物增加剂量带 来的不

9、良反应，其安全性和疗效优于单药他汀类药物剂量增加。3临床应用证据3.1 适应证英克司兰在我国获批的适应证：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发 性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的 治疗；在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患 者中，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药；或者 在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联 合用药。2023年7月10日，FDA扩大了英克司兰的适应证范围，调整为：作为 饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高 血脂症患者的LDL-Co此外，适用人群也包括有

10、高血压、糖尿病等合并症 但尚未发生过心血管事件的患者。更新标签后，英克司兰在美国的适用人 群从ASCVD患者和杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH )患者扩大至 原发性高脂血症患者。3.2 辅料、规格及用法用量英克司兰规格为15mL0用法用量及注射要求：单次为284mg (以英克 司兰计)皮下注射，首次开始时注射1次，3个月时注射第2次，后续每 6个月注射1次。3.3 关键疗效及安全性数据主要ADR为注射部位不良反应：目前国内外研究显示英克司兰总体安全 性较好，长期安全性正在研究中。推荐意见5 :对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后 LDL-C2.6mmol L - 1 的 HeFH 及 A

11、SCVD 高危患者或 LDL-C1.8mmolL-1的ASCVD患者或原发性高胆固醇血症患者,可考 虑联合英克司兰治疗。对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，可考虑 英克司兰单独用药治疗。推荐意见6 :基于现有证据,在ASCVD. ASCVD高危、HeFH人群及 原发性高胆固醇血症患者中，英克司兰ADR较轻且为一过性，真实世界 研究患者耐受性良好。4特殊人群应用4.1 肝功能损害人群4.2 肾功能不全人群4.3 老年人群4.4 对生育力、妊娠及哺乳的影响推荐意见7:英克司兰在轻-中度肝功能损伤、轻-中-重度肾功能损伤及 老年患者中使用无需调整剂量；基于现有数据，不推荐英克司兰在妊娠期 及哺乳期

12、妇女中使用。5药物的相互作用影响5.1 与其他药物推荐意见8 : siRNA英克司兰非常见药物转运蛋白底物且不经CYP450 酶系代谢，理论上与其他药物发生药物相互作用的风险较小。5.2 与疫苗合并使用不认为与mRNA疫苗之间存在相互影响。6药物安全性siRNA药物通过特异性介导特定序列的mRNA降解，下调相应蛋白表达 来实现疾病治疗。目前已获批上市的SiRNA英克司兰整体安全性良好，该 药安全性在FDA及EMA药物技术审评中均得到认可，未要求递交任何有 针对性的上市后安全性数据。临床研究中发现的英克司兰最常见ADR为注射部位反应,未发现与他汀 类药物类似的常见ADR ,如肝脏、肌肉、肾脏不良

13、事件及新发糖尿病等。 英克司兰目前已积累6年临床安全性数据。真实世界研究补充了英克司兰 在中国的临床实践证据，现有研究未报告任何导致停药的TEAE或与治疗 相关严重不良事件。基于我国药物警戒制度，对于SiRNA类药物不良反应 需持续进行监测。7展望我国有近7 OOO万人群罹患ASCVD ,疾病负担沉重。LDL-C达标是实现 中国ASCVD患者心血管事件拐点的重要手段，降脂药物的合理应用日益 受到重视。中国人群对高强度他汀类药物耐受性较差是限制他汀类药物临 床应用的主要原因，同时尚无中国人群大剂量他汀类药物获益的证据；但 中等强度他汀类药物能够实现的LDL-C降幅有限,因此在他汀类药物基础 上联

14、合降脂治疗是血脂管理的趋势。截至目前，我国siRNA降脂药物已有 靶向LDL-C的英克司兰获批，为ASCVD患者长期血脂管理提供了新的选 择。还有针对LDL-C以外降脂靶点的多个siRNA降脂药物在3期临床研 究中，如C)IPaSiran及SLN360靶向Lp ( a ),通过靶向干扰肝细胞内Lp (a ) mRNA翻译降低Lp ( a )水平；AR0-ANG3靶向血管生成素样蛋 白3 ( ANGPTL3 ARo-APoC3靶向载脂蛋白C- ( apoC-),用于降低 甘油三酯水平。未来期待围绕siRNA降脂药物上市后真实世界研究逐步开 展，为该类药物的临床应用提供更全面、详实的科学证据，为更多患者的 血脂管理带来临床获益。