最新尿毒症毒素的认知进展2023.docx

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1、最新尿毒症毒素的认知进展2023尿毒症毒素是急性或慢性肾功能不全时蓄积在个体体液中并具有毒性的 有机或无机化学物质1。随着对尿毒症毒素认识的不断深入，人们越来越 多地意识到现有的透析处方可能无法有效清除这些物质2。为促进个性化 和有针对性的毒素清除以改善患者生活质量、降低病死率，识别不同类别 尿毒症毒素及其与临床症状的相关性非常重要。因此，本文将对尿毒症毒 素新型分类和治疗进展进行系统介绍。一、尿毒症毒素的定义与分类进展自1847年法国人Piorry和Pierre首次提出尿毒症概念以来，人们对尿 毒症毒素提出过不同的分类方法。2003年,欧洲尿毒症毒素研究组（EUTox ） 根据尿毒症毒素的理

2、化特性将其分为3类:（1 ）水溶性小分子毒素（ 500 Da）;（2）中大分子毒素（ 500 Da ）; （ 3 ）蛋白结合类毒素四.随着人 们对尿毒症毒素理解的进步和血液透析膜材料及溶质去除技术的改进， EUTox认识到基于毒素物理化学特性的尿毒症毒素分类方法已经不能充 分反映积聚溶质的毒性（生物学后果）及其临床相关性，并在2021年提 出基于尿毒症毒素的毒性、来源和毒理进行病理生理分类。具体包括3个 建议：（1 ）在已发表的同行评审文献基础上，用已知潴留溶质的毒性程度 定义每种尿毒症毒素的病理生理作用，并定期更新；（2）毒素的来源和病 理生理作用应尽可能说明；（3 ）应将重点放在最突出的关

3、键器官/系统的 影响上（如心血管疾病、感染易感性和神经系统损伤）4。基于近年来有关尿毒症毒素来源的新研究不断涌现，EUTox专家组根据尿 毒症毒素的来源分为外源性尿毒症毒素和内源性尿毒症毒素5,而Ying Xu等人也在2023年提出关于尿毒症毒素的肠-肝-肾轴概念1。EUTox专家组认为，外源性尿毒症毒素是由肠道生态失调和在慢性尿毒症 炎症状态下产生的细胞因子驱动的。事实上，外源性尿毒症毒素的积累主 要是生成量过高所致。在肾功能衰竭时，由于尿素向氨水解的细菌增加, 导致肠道PH值增加，进而改变蛋白质的消化和吸收，导致已知的尿毒症 毒素硫酸口弹朵酚生成增加。硫酸口那朵酚是一种微生物衍生的尿毒症毒

4、素, 通过口引噪代谢产生。口引噪是一种仅由肠道微生物色氨酸酶产生的化合物。 除此之外，同型半胱氨酸、对甲苯基硫酸盐、竣甲基赖氨酸和犬尿氨酸等 也是肠源性尿毒症毒素的原型0。另外，细胞因子如IL-邛、IL-18、IL-6、 TNF及其受体在肾衰竭期间增加，导致尿毒症的临床表现，也符合尿毒症 毒素的定义5。与外源性尿毒症毒素不同，内源性尿毒症毒素由体内代谢 产生，因肾衰竭蓄积，从而引起尿毒症的临床表现。在肠-肝-肾轴概念 中，尿毒症毒素按来源不同被分为肠道微生物代谢产物、肝脏内源性代谢 产物以及外源性摄入物，且不同来源的尿毒症毒素所引起的器官损害各不 相同1,6。二、尿毒症毒素的危害大量尿毒症毒素

5、的潴留会产生氧化应激、纤维化、衰老、线粒体功能障碍 和组织缺氧，进而影响不同阶段的慢性肾脏病患者，导致机体多个器官功 能障碍，如左心室肥大、骨质疏松症、肌肉萎缩症、虚弱和认知功能障碍 等。研究发现，硫酸口即朵酚可促进巨噬细胞相关的高度炎症反应，并通过 TNF-而NF-B信号通路及上皮-间质转化过程加速近端小管上皮细胞衰 老，进而分泌促进纤维化和炎症的因子，最终导致肾纤维化7,8。另外, 近年来研究证明，硫酸口引噪酚与慢性肾脏病患者动脉粥样硬化有很大的相 关性，这可能与肾衰竭患者心血管事件的高发病率有关。研究发现，硫酸 口那朵酚可导致血管内皮功能障碍、动脉内侧病变、血管氧化应激、过度炎 症反应、

6、钙化、血栓形成等，这些因素会增加动脉粥样硬化的发生发展, 通过确认硫酸口引噪酚介导的动脉粥样硬化发展的关键因素来破译细胞和 病理生理信号可能有助于识别新的治疗靶点，进而降低肾衰竭患者心血管 事件9。尿毒症毒素对甲酚硫酸酯也是肠道芳香族氨基酸酪氨酸和色氨酸 的微生物发酵产物，其与慢性肾脏病和终末期肾病患者的心血管死亡风险 也存在着密切关系10。进一步研究发现，甲酚和硫酸口引口朵酚对甲酚硫酸 酯在激活各种促肿瘤发生过程中起着重要作用，如慢性全身炎症、自由基 产生增加和免疫功能障碍，这可能与慢性肾脏病患者中结肠癌高发病率密 切相关11。三、尿毒症积聚毒素的治疗进展鉴于以上研究显示的尿毒症毒素分类及其

7、对机体的损害，2023年有多个 研究从饮食、药物、透析等方面对尿毒症毒素的体内蓄积进行干预。Thiago Reis等指出，减少尿毒症毒素蓄积的策略包括直接治疗方法和间接治疗方 法。直接治疗方法包括饮食治疗、药物治疗、透析膜材料和透析方式、吸附治疗。间接治疗方法主要指保留残余肾功能口 2o1 .饮食治疗富含钾的水果和蔬菜是可发酵膳食纤维的常见来源，膳食纤维可转化成短 链脂肪酸（SCFA ）,而SCFA是肠道共生菌群的主要营养来源，慢性肾功 能不全患者因饮食限制减少了可发酵膳食纤维的摄入，进而减少以SCFA 为营养的肠道共生菌数量,最终导致肠道微生物群失调。肠道微生物群失 调会诱导蛋白质的结肠发酵

8、和肠道来源的尿毒症毒素的形成。Melekoglu 等综述了膳食纤维补充剂在减少肠源性尿毒症毒素的产生和减缓慢性肾 脏病进展方面的助益13。另一研究显示，新北欧肾脏饮食（以植物为主 的膳食模式）可显著减少慢性肾脏病3 4期患者的尿毒症毒素14。2 .药物治疗研究显示，补充合生元改变肠道菌群失调是降低肠道源性尿毒症毒素水平 和减少炎症的潜在治疗策略15。另一项研究显示，低蛋白饮食联合酮类 似物不仅可以延缓慢性肾脏病3 5期患者的肾功能进展，还能显著降低 患者体内尿毒症毒素（总/游离硫酸口即朵酚）水平口6。有研究提出，应用 一种非杀菌性的肠道微生物色氨酸酶泛抑制剂，可减少慢性肾脏病患者体 内的硫酸口

9、即朵酚17。来自中国医学科学院北京协和医学院的研究表明， 小巢碱作为一种口服利用率低的天然药物，通过改变肠道微生物群的组成 和抑制肠道源性尿毒症毒素（包括对甲酚）的产生，显著改善慢性肾脏病 18o3 .透析膜材料和透析方式Pedreros-Rosales等在综述中指出，高容量血液透析滤过（HDF ）可通 过有效消除中、大分子量毒素来显著改善患者的治疗结果，所以高容量 HDF日益普及，特别是在欧洲和日本19。另研究已证实，在线HDF和 血液透析使用高性能膜，如吸附、中等截留和超高通量透析器可以增强中 分子毒素的清除20。目前可用的血液透析膜无法安全去除与蛋白结合的 尿毒症毒素，尤其是那些与白蛋白

10、结合的毒素。为了克服这个问题，有研 究制备了与白蛋白竞争性结合剂布洛芬相结合的新型杂化膜，这些智 能膜可表现出对白蛋白的竞争行为，从而更多地清除蛋白结合毒素21。4 .吸附治疗因血液透析会带来不良预后和生活质量下降，价格昂贵，并产生大量的塑 料和废水。所以，使用吸附剂清除尿毒症毒素的可穿戴设备被认为是透析 治疗的未来。Li等对吸附剂辅助清除尿毒症毒素的技术进行了全面综述, 从活性炭到分子印迹聚合物、沸石和各种纳米颗粒22。目前，限制可穿 戴式人工肾临床应用的痛点是透析液再生系统对尿素的吸附能力较低。因 此，需要进一步研发新型材料。Zhao等的研究结果证实，新型二维纳米 材料吸附剂具有显著的透析

11、液再生潜力,可进一步提高可穿戴式人工肾的 性能23 .一项来自我国药学领域的研究制造了具有高结晶度的超微孔烯煌连接共 价有机框架，用于选择性地从肠道中去除口即朵。实验结果表明，其具有优 异的胃肠液稳定性、高吸附效率和良好的生物相容性，实现了从肠道中高 效选择性地去除口 m朵,并显著降低尿毒症患者体内血清口即朵酚硫酸盐水平 24o四、总结人类对尿毒症毒素研究的深入引起了对尿毒症毒素定义和分类的重新评 估。目前定义和分类的更新体现了我们对尿毒症毒素对器官损害、生存预 后以及患者生活质量的认知进步。对尿毒症毒素的深入研究必然会推动多 样化治疗方式的进展。基于内源性毒素、外源性毒素产生的原理，医务人

12、员应当从管控毒素生成、增加毒素排泄两个维度加强对中晚期慢性肾脏病 患者的管理，从而减少尿毒症毒素对人体的损害。参考文献1Xu Y,Bi WD,Shi YX,et al.Derivation and elimination of uremic toxins from kidney-gut axis. Front Physiol 2023; 14: 1123182.2Rosner MH,Reis TzHusain-Syed F,et al.Classification of Uremic Toxins and Their Role in Kidney Failure. Clin J Am Soc

13、Nephrol 2021; 16: 1918-28.3Vanholder R7De Smet RzGIorieux G,et a I. Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int 2003; 63: 1934-43.4Husain-Syed F, Vanholder R, Rosner MH, Kawanishi H, Sirich TL, Ronco C. Critical Appraisal of Limitations in the

14、Current Definition/Classification of Uremic Toxins. Blood Purif 2023; 52: 221 -32.5Kashani KzCozzoIino MGzMassy ZA,et al.Proposal for a New Classification of Solutes of Interest in Uremia and Hemodialysis. Blood Purif 2023; 52: 233-41.6Lauriola M, Farre R, Evenepoel Ret a I. Food-Derived Uremic Toxi

15、ns in Chronic Kidney Disease. Toxins ( Basel) 2023; 15.7Yang YlMihajIovic MzJanssen MJ,et al.The Uremic Toxin Indoxyl Sulfate Accelerates Senescence in Kidney Proximal Tubule Cells. Toxins ( Basel) 2023; 15.8Ribeiro A,Liu FzSrebrzynski M,et al.Uremic Toxin Indoxyl Sulfate Promotes Macrophage-Associa

16、ted Low-Grade Inflammation and Epithelial Cell Senescence. Int J Mol Sci 2023; 24.9Lu C,Wu L,Tang MY,et al.Indoxyl sulfate in atherosclerosis. Toxicol Lett 2023; 383: 204-12.10Nemet IzFunabashi M,Li XS,et al.Microbe-derived uremic solutes enhance thrombosis potential in the host. mBio 2023; 14: e0133123.11Di Paola R,De A,Izhar R,et al.Possible Effects o