2024与LDL和HDL相关的一个世纪的里程碑和突破.docx

《2024与LDL和HDL相关的一个世纪的里程碑和突破.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024与LDL和HDL相关的一个世纪的里程碑和突破.docx（10页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2024与LDL和HDL相关的一个世纪的里程碑和突破血脂研究里程碑1950198019902020LDL和HDL的分离LCAT反应HDL上的载脂蛋白Fredrickson-Levy-Lees 分类HDL是一项负性危险因素LDL受体得到鉴定APoA-I氨基酸序列发现美伐他汀通过HDL胆固醇流出HDL-C诊断检测氧化的LDL-C得到鉴定APOB基因克隆依折麦布得到表征ABCAl和胆固醉流出与LDL-C关联的PCSK9位点重组HDL临床试验DWAS和MR研究的曙光HDL鸟枪法蛋白质组学HDL三叶结构模型对LDL-C的生物学治疗获批LDL研究的里程碑戈夫曼的同事 Frank Lindgren 和 Al

2、exander Nicholls 进一步表 征了脂蛋白的结构、功能和代谢作用，而Richard Havel在研究中使用制 备型超速离心机进行脂蛋白测定。2随后，Frederickson D、Levy R和 LeeSR于1967年提出了人类血脂异常的临床分类系统，期望最终能够证 明生化表型具有分子遗传学基础。3我们现在认识到，6种Frederickson 表型中只有2种，即1型高脂蛋白血症或家族性乳糜微粒血症综合征， 以及患有单基因家族性高胆固醇血症（FH）的2A型患者亚组,是离散的 单基因疾病，而其余的包括3型（异常B脂蛋白血症）本质上很大程度上 是多基因的。自20世纪70年代以来，无数研究人

3、员拼接了 LDL与动脉粥样硬化 形成之间的联系机制，包括其在以下方面的作用：（1）通过吞噬聚集的 LDL颗粒形成巨噬细胞衍生的泡沫细胞，其中的成分已被修饰（例如通过 氧化）；（2）释放具有局部和全身作用的生物活性促炎脂质；（3）细胞外脂质 沉积物（例如胆固醇结晶）的形成；诱导先天性和适应性免疫反应；（5） 诱导促血栓基因表达；（6）损害动脉斑块中的细胞胞吞作用；（7）导致动 脉斑块侵蚀和破裂等。4数千篇评估这些通路的手稿发表在AHA期刊上，Circulation, Circulation Research, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular B

4、iOIOgy,已经建立了 LDL与ASCVD因果关系的实验案例。LDL是其他血浆脂蛋白重塑的最终产物,首先是肝脏分泌的VLDU极 低密度脂蛋白为了扩大LDL胆固醇（LDL-C）的诊断应用，有必要绕 过使用1972年Friedewald方程的超速离心方法，直到最近被更准确 的 Sampson-NIH 和 Martin-Hopkins 方程取代。与此同时,Petar Alaupovics Antonio Gottox Virgil BrOWn等和许多其他人对致动脉粥 样化脂蛋白的apo （载脂蛋白）成分的表征促进了对代谢途径的理解，确 定新的药物靶点和临床工具来诊断和监测高危患者。顺便说一句，19

5、63 年K?re Berg对Lp（ a ）0勺鉴定以及1987年基因泰克公司Richard Lawn 团队对LPA基因的克隆，催生了一个行业，致力于了解Lp （a）在增加动 脉粥样硬化风险中的作用。也许没有任何其他与LDL相关的研究，比Joseph Goldstein和 Michael Brown获得诺贝尔奖的LDL受体发现,对生物学和医学产生了 如此深远的影响。5他们定义了受体介导的内吞作用，并通过整合细胞生 物学、分子生物学和分子遗传学对LDL受体进行功能表征。这些知识有 助于诊断FH患者并开发降低LDL-C的治疗方法。对患有明显FH但 无致病性LDLR基因变异的患者进行观察，发现编码ap

6、o B的APOB基 因中的受体结合缺陷突变和PCSK9中的功能获得突变编码PCSK9（前蛋 白转化酶枯草溶菌素9型的基因这是一种由Nabil Seidah和Michel Chretien鉴定出来的肽酶。与此同时，Akira Endo于1976年发现了第一种他汀类药物 ComPaCtin（美伐他汀）,其化学衍生物可降低杂合子FH患者的LDL-C , 随后被证明可减少所有高危个体（甚至血脂水平明显正常的个体）的临床ASCVD事件和死亡率。6他汀挽救了无数人的生命，使其免遭心脏病的 摧残。其他降低LDL-C的疗法可进一步降低他汀治疗后的残留风险。 HarTyChipDavis开发了依折麦布，这是一种

7、降低LDL-C的药物，与他 汀联合作用可延缓ASCVD事件。此外，Helen Hobbs和Jonathan Cohen应用孟德尔随机化方法，发现PCSK9中具有罕见的功能缺失突变 的个体，血浆LDL-C浓度和ASCVD终点均降低，激发了 PCSK9抑制 剂的开发，包括单克隆抗体（依洛尤和阿利西尤）和小干扰RNA （英克 西兰）o 7持续敲低PCSK9的未来方法包括疫苗和使用CRISPRCas9 进行基因组编辑，以及evinacumab （埃伐单抗）等新药物，以降低纯 合子FH患者的顽固性LDL-C升高。HDL生物学的突破HDL研究中最具影响力的科学发现之一是John Glomset在20 世纪

8、60年代中期鉴定出了 LCAT （卵磷脂：胆固醇酰基转移酶）o尽管 Sperry及其同事于1935年首次描述了血浆胆固醇酯化，但Glomset 及其同事首先证明了 LCAT催化磷脂酶和转酰基酶步骤,生成易于储存在 球形HDL颗粒核心中的胆固醇酯。GlomSet假设HDL参与胆固醇从 外周细胞到肝脏的反向转运，并通过胆汁排泄。8弗雷明汉心脏研究取得 了另一个重要进展该研究表明HDL-C与冠心病（CAD）风险呈负相关。 此后,HDL-C已成为临床指南中推荐的一项常规诊断测试用于估计CAD 风险。HDL的早期基础报告促使人们对其组成蛋白和脂质进行检查，以了解 其保护特性。HDL的血管内代谢或重塑是主

9、要蛋白质成分apo AI的颗 粒大小异质性和可交换性的基础。HDL重塑需要2种载体蛋白，即CETP （胆固醇酯转移蛋白）和PLTP （磷脂转移蛋白）o HDL颗粒与LCATs CETPs PLTP和TG脂肪酶一起是动态实体，将它们的脂质和可交换的载 脂蛋白与VLDL和LDL颗粒搅乱。其他人则关注HDL叩。AI的物理和生化特性。Jere Segrest描述 了 apo AI的两亲性螺旋特征，假设这通过与磷脂和胆固醇结合来驱 动颗粒形成。Apo AI使用其疏水残基来保护HDL的脂质成分，而亲水 残基则可实现颗粒溶解。9这种28千道尔顿的载脂蛋白已被广泛研究, 以了解它如何折叠以将磷脂和胆固醇组织成

10、离散大小的颗粒。20世纪80 年代，计算生物学和分子生物学克隆的相融合表明，叩。Al由10个串 联重复的22个聚体结构域组成，其中包含两亲性螺旋基序，中间有 脯氨酸残基。这些重复的螺旋片段是apo A-I以及整个载脂蛋白超基因家 族独有特性的基础。与LDL相比，HDL的高曲率半径会产生磷脂堆积缺陷，从而使许多 其他类型的蛋白质与HDL的结合较弱。迄今为止，超过200种不同的 血浆蛋白已与HDL相关，但通常以亚化学计量的量存在，因此它们与 HDL结合的功能影响尚不确定。与LDL一样，HDL也运输脂质，但磷脂 相对较多，TG较少，并且富含有效的生物活性信号分子，如1 -磷酸鞘氨 醇。此外,HDL可

11、以向组织递送多不饱和脂肪酸,例如二十碳五烯酸（EPA ） 和二十二碳六烯酸（DHA）,这些脂肪酸在转化为有效的生物活性信号分 子后发挥许多直接和间接的作用。通过与LDL类比，HDL分解代谢最初被假设遵循整个颗粒摄取范式。 但在1983年,HDL胆固醇酯被证明可以选择性地从载脂蛋白成分中去除, 而不是作为整个颗粒被吸收。然后，1994年，Monty Krieger鉴定并克 隆了 B1型或SR-BI型清道夫受体,描绘了导向选择性摄取HDL胆固醇 酯的受体，10再次强调HDL和LDL代谢遵循不同的机制规则。随着基因操作动物模型在动脉粥样硬化研究中的应用，Edward Rubin于1991年直接评估了

12、血浆HDL浓度升高的心脏保护作用。在这些 研究中，与对照小鼠相比，西式饮食喂养的叩。AI转基因小鼠11的主 动脉根部脂质沉积减少,这与数十年来HDL-C升高和CAD风险降低之 间的流行病学关联一致。这些研究重新激发了人们对阐明HDL保护基础 的兴趣。当ABCA1 （ ATP结合盒转运蛋白A1 ）被证明对于胆固醇转运至 apo AI以产生新生HDL至关重要时，进一步的进展出现了。JaCkOram 和Shinji Yokoyama于1996年根据严重缺乏HDL的丹吉尔病患者的 成纤维细胞研究预测了一种假定的胆固醇转运蛋白。然后在1999年， 3个小组同时发表了 ABCA1的致病性突变导致丹吉尔病，

13、一种常染色体 隐性遗传疾病，其特征是血浆中缺乏成熟或球形HDL,并且在某些患者 中胆固醇流出减少，尤其是缺乏脂质的apoA-Io 12-14 了解ABCA1对 于其产生至关重要，HDL的抗动脉粥样硬化特性归因于其从巨噬细胞泡 沫细胞中动员或流出胆固醇的能力。2000年代，脂蛋白和血管生物学研 究的融合重新引起了人们对HDL和apo AI的动脉粥样硬化抗炎特性 的兴趣。2010年的一项研究表明，LDL受体和叩OAl表达均存在缺陷的小 鼠，对西方饮食的反应会导致富含胆固醇的淋巴结增大和T调节细胞功 能障碍，而皮下注射人apo AI 15可逆转这种功能障碍，这提供了 HDL 叩。A-I在T细胞水平上

14、有保护特性的证据。然后，在2011年，Daniel Rader测量了在与叩。B耗竭的患者血清孵育期间，巨噬细胞的胆固醇 动员，并发现流出能力比HDL浓度能更好地预测动脉粥样硬化负荷。16 因此，并非所有血浆HDL都具有功能。正如在转基因LCAT小鼠中所指出 的，尽管HDL浓度升高，但其主动脉病变负荷是对照小鼠的2倍，因此 最初提出的功能障碍性HDL是指无法完成胆固醇反向转运的颗粒。通过 引入血浆CETP ,促进肝脏HDL介导的摄取，实现了功能失调的HDL的 部分挽救。迄今为止，已有数千篇期刊文章描述了脂质、蛋白质、RNA和 其他实体如何导致HDL功能障碍,并且在心脏保护方面优先考虑HDL功 能

15、而不是浓度。2006年，辉瑞公司的CETP抑制剂torcetrapib （托嘎曲匹）尽管 能够大幅提高血浆HDL-C水平，但未能减少CAD事件，导致科学界对 HDL的兴趣开始减弱。尽管CETP抑制剂仍在研究中，但通过这种机制 提高HDL-C似乎是无益的。这些药物对心血管结局的任何有利作用实际 上可能源于其降低低LDL的能力。除了去除细胞胆固醇外，HDL的其他潜在有益功能包括抗氧化、抗 炎、抗糖尿病和抗血栓作用。在动物模型中，直接输注HDL可迅速逆转 和稳定动脉粥样硬化斑块，并防止缺血性组织损伤。这刺激了合成或重组 HDL的发展，作为稳定Ml后患者的一种手段。17最近完成的AEGIS-II (减

16、少缺血综合征中的载脂蛋白A-I事件)3期临床试验，对MI后患者 进行重组HDL(CSL-112),应确定该策略是否有用。还研究了重组LCAT 提高HDL-C并可能降低CAD风险的能力，但由于2期结果令人失望, 最近停止了开发。Borge Nordestgaard最近领导的孟德尔随机化研究表明调节HDL 的药物治疗失败显然是因为HDL-C只是ASCVD的生物标志物，与 ASCVD没有因果关系。18由于CETP介导的脂质交换，血浆TG升高 导致HDL-C降低。HDL上TG的富集促进其脂肪分解增加并加速其分解 代谢，从而降低HDL-Co因此，HDL-C可以代表富含致动脉粥样硬化的 TG脂蛋白的稳定标记，而这种脂蛋白可能仅在餐后短暂存在。出乎意料 的