急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的研究进展2023.docx

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1、急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的研究进展2023出血转化是指缺血性卒中期间因多种潜在机制而导致的缺血灶内出血。目 前出血转化的诊断主要依据影像学结果，可发生在梗死灶内，也可在梗死 灶远隔部位。血管内治疗急性缺血性卒中(acute ischemic stroke ,AIS ) 患者需要使用导丝、导管及取栓支架等器材，对于因颅内动脉粥样硬化性 狭窄导致的闭塞还可采用支架置入术维持血流。开通血管后可能会导致再 灌注损伤出现出血转化，其发病率为46.0%-49.5%o出血转化可分为症 状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage , sICH )和非症 状性

2、颅内出血(asymptomatic intracranial hemorrhage , aICH ),根据 欧洲急性卒中合作研究II标准SlCH被定义为CT或MRl可见颅内出血且 有临床加重(如嗜睡、偏瘫加重)或NIHSS评分增加4分。研究显示SlCH 与死亡风险增加和功能不良密切相关。本文对AIS血管内治疗后出血转化 的研究进展进行综述，旨在为早期预测及防治出血转化提供参考。01急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的流行病学2016年法国开展的一项多中心研究结果显示，血管内治疗后出血转化的 发生率为46.0% ,其中SlCH发生率为2%o 2020年一项来自巴西的多中 心、前瞻性、随机对照研究

3、结果显示，取栓组aICH发生率为51.4% ,sICH 发生率为7.2%o 2021年中国的一项随机对照研究发现，AIS单纯行血管 内治疗的患者颅内出血转化的发生率为21.7%其中SlCH发生率为7.8%。 有研究数据显示，血栓抽吸后72h内SlCH发生率达15.98% ,但此类患 者90d死亡率明显高于未发生SlCH的患者(65.3% vs. 18.8% ,P 0.001 )o 上述研究表明SlCH虽然发生率较低，但死亡率较高。02急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的病理生理机制出血转化的发生是多个相互关联的病理过程共同作用的结果，存在多种病 理生理机制。2.1 氧化应激脑组织被认为是机体最

4、易产生活性氧自由基(reactive oxygen species , ROS )的器官。氧化应激是AIS患者血管内治疗后导致的缺血再灌注损伤 的一个普遍特征，可打破ROS的动态平衡，导致ROS在体内蓄积。在氧 化应激条件下,过量的ROS会破坏DNAs蛋白质和脂质，进而损伤血管 内皮细胞，引起血脑屏障通透性增加，从而促进出血转化的发生。谷胱甘 肽过氧化物酶-1 ( glutathione peroxidase-1 , GPx1 )作为一种强抗氧 化剂可以清除ROSo研究发现，与野生型小鼠相比，GPxI缺失小鼠在短 暂性大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusi

5、on , MCAO )术 后表现出更严重的血脑屏障渗漏。因此，GPxI在保护脑微血管系统免受 缺血再灌注损伤方面起着关键作用，可能减少出血转化事件的发生，但仍 需进一步研究验证。2.2 炎性反应近年来淡性反应已被认为是AIS血管内治疗后出血转化发生的潜在机制。 研究显示，脑缺血再灌注组大鼠比永久性MCAO模型组大鼠更早导致中 性粒细胞浸润，且在纹状体、皮质等部位聚集的数量更多。短暂性MCAO 模型组小鼠灌注恢复后可观察到白细胞浸润聚集，释放大量炎性细胞因子, 如TNF-CXx IL-I等，启动局灶性无菌性免疫反应，破坏血脑屏障，进一步 促进出血转化。目前关于炎性反应和出血转化间的关系还停留在动

6、物模型 上,还需要进一步的临床研究验证其相关性。2.3 血脑屏障损伤出血转化的发生发展与血脑屏障的损伤密切相关。在脑缺血再灌注模型大 鼠中，电镜下可观察到连接内皮细胞的基质和基膜的完整性缺失，有的可 见胶质细胞突起肿胀或退行性变，这些改变会影响血脑屏障的结构和功能, 使其通透性增加而诱导出血转化。多项动物实验结果显示，再灌注引起金 属蛋白酶的释放和激活可引起基底膜的破裂，导致出血转化。血脑屏障破 坏的程度取决于缺血的持续时间。因此，晚时间窗血管再通增加了再灌注 损伤导致出血转化的风险。另外，血管内治疗过程中的操作可能损伤大脑 的小动脉或毛细血管，造成血脑屏障的损害，增加出血转化的可能。一项 基

7、于MRI的前瞻性研究显示血管内治疗后血脑屏障的破坏程度与随后出 血转化的严重程度之间存在剂量依赖性。03症状性颅内出血的危险因素和预测指标3.1 危险因素国内外多项研究显示，出血转化相关的危险因素包括高血压、高血糖、取 栓次数增多/开通时间延长、较高的NIHSS评分等。目前高龄是否为SlCH 的危险因素始终存在争议。一项前瞻性研究发现，在接受血管内血栓切除 术的AIS患者中，与老年患者相比，年轻患者的预后更好，出现SlCH的 风险更低。然而，多项回顾性研究显示，高龄( 80岁)患者与年轻患者 机械取栓术后SlCH的发生率(5.5%vs.5.9% , P=0.769 )差异无统计学 意义，但老年

8、患者良好功能预后的比例较低，这是因为80岁的患者有更 多共患病(如心房颤动、既往卒中)，卒中病情严重，发病至股动脉穿刺 时间长或导丝未能达到目标闭塞血管的频率高。因此在做血管内治疗决策 时，应考虑高龄可能带来的风险。(1 )高血压：高血压的长期作用使得血管平滑肌和内膜受损，粥样硬化 斑块形成，血管顺应性降低。当开通闭塞血管时，脑血流量增加且血压升 高,血液自血管壁渗出，最终导致出血转化的发生。一项观察性研究发现， 术后持续高血压和更高的血压变异性会增加出血转化的风险。此外， Raychev等认为术中和术后减少血压的波动且有效控制高血压可使缺血 组织再灌注后免于出现出血转化。(2)高血糖：高血糖

9、患者为出血转化的高危人群，多项研究回顾性分析 了机械取栓患者的临床资料，发现入院时较高的血糖水平与SlCH的发生 率较高相关。高血糖通过改变内皮细胞功能而异常调节血脑屏障止血，应 激高血糖反应的期可能比发病前血糖水平更能预测出血转化的发生。在 成功接受血管内治疗后，保持稳定的血糖水平可能是预防SlCH发生的重 要因素，但尚需进一步研究证实。(3 )取栓次数增多/开通时间延长：一项针对接受血管内血栓切除术患者 的研究发现，取栓装置通过次数(OR 1.52 ,95%C11.29-1.78 ,P=0.001 ) 是SlCH的独立危险因素。另有研究发现3次以上支架取回器通过是AIS 出血转化的独立预测

10、指标。除此之外，多项研究结果显示，在接受血管内 治疗的AlS患者中发病至血管开通时间越长术后出血的发生风险越高， 功能预后越差。随着取栓次数增多，手术时长增加和反复血管内操作造成 的血管内皮损伤也会增多，一定程度上增加了颅内出血转化的风险。(4 )较高的NIHSS评分：大量的证据显示SlCH与较高的NIHSS评分有 关，其原因可能是高NlHSS评分患者通常梗死面积大，血脑屏障破坏程 度重，因此较常继发出血。3.2 预测指标为了能早期迅速、准确地预测AIS血管内治疗后出血转化的风险，近年来 国内外诸多学者已发现多种可用于预测出血转化的影像学标志物。(1 )核心范围：基线影像中较大的核心与血管内治

11、疗后SlCH风险增加之 间的关联已在几项研究中被一致发现。核心范围大多使用Alberta卒中项 目早期 CT 评分(Alberta stroke program early CT score , ASPECTS ) 在非增强CT或DWI方面进行估测，可在全球大多数卒中中心广泛、快速 获得。在大多数研究中，ASPECTS 6s体积与Tmax 10s体积的比值，比值越高 表明低灌注越严重)更高的患者，更有可能出现血管内治疗后的出血转化, 这表明低灌注强度比可能提供除核心大小以外的关于组织脆弱性的信息。 然而，哪个低灌注强度比临界值能最可靠地预测血管内治疗后SlCH仍然 未知，需使用独立数据集进一步

12、验证。侧支循环的建立可使缺血脑组织得 到不同程度的灌注代偿，不良侧支循环反映严重的血流灌注不足。在几项 研究中，CT血管造影或血管内治疗手术第一次血管造影时的侧支分级差 与血管内治疗后SlCH的发生独立相关，支持血流灌注不足的严重程度与 血管内治疗后出血转化的发生之间存在关联的观点。04围手术期出血转化的防治策略迄今为止，出血转化仍缺乏明确有效的干预措施，主要以预防为主，对于 发生出血转化的患者应遵循个体化原则决定抗栓策略，达到手术指征则应 立即转至神经外科行手术治疗。影像评估筛选缺血卒中患者血管内治疗研究3 ( endovascular therapy following imaging e

13、valuation for ischemic stroke 3 z DEFUSE3 )纳入 发病6-16h的急性大血管闭塞性缺血性卒中患者，根据DWI或CT灌注 成像自动化软件评估纳入患者存在灌注不匹配特征为梗死体积70mL , 且缺血组织体积与梗死体积之比1.8 ,结果发现，术后90d时，机械取 栓组功能独立的患者比例高于单独标准药物治疗组(45% vs. 17%, P 0.001 ),且两组SlCH的发生率差异无统计学意义。DWI或CTP联合临 床不匹配治疗醒后卒中和晚就诊卒中患者用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mis

14、match in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo , DAWN )试验纳入发病6-24h的AIS患者。患者入选标准: A组，80岁，NIHSS评分10分，梗死体积21mL; B组，80岁， NIHSS评分10分，梗死体积 31mL ; C组，80岁，NIHSS评分 20分，梗死体积 51 mL。最终试验结果显示，术后90d时，取栓组的神 经功能独立都显著优于对照组(49% vs. 13%, P0.001 ), 24h的sICH 发生率在两组间差异不具有统计学意义。因此，2019版美国心脏学会/美 国卒中学会AlS早期治疗管理指南对发病6-16h的前循环大血管闭塞所致 AIS且符合DAWN和DEFUSE3研究中其他入选标准的患者,推荐机械取 栓治疗(I级推荐，A类证据X总之，对于发病时间较长(6-24h )及醒 后卒中患者，可以利用多模式CT或MRl评估其脑梗死区灌注情况，严格 把握取栓手术适应证，筛选合适患者，尽可能将出血转化风险降低。4.2 术中日本卒中中心回顾性分析了 763例接受机械取栓术的AIS患者,与单器械 (支架取栓或抽吸取栓)的机械取栓相比，使用球囊导引导管的抽吸导管 技术联合支架取栓技