2024血小板在动脉粥样硬化血栓形成中的作用和靶点.docx

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1、2024血小板在动脉粥样硬化血栓形成中的作用和靶点血小板在止血和动脉粥样硬化血栓形成中起着至关重要的作用。血小 板高反应性的药理学控制已成为预防动脉粥样硬化性疾病血栓性缺血性 并发症的基石。目前的抗血小板治疗改善了冠状动脉疾病患者的临床结 果，但代价是增加了出血风险。除了在血栓形成中的作用外，血小板还可 以调节炎症（血栓炎症）和微循环通路。因此，控制血小板高反应性可能 对组织炎症（心肌缺血）和血管炎症（易损斑块形成）预防动脉粥样硬化 都有意义。本文将总结血小板在急性心肌缺血、血管炎症和动脉粥样硬化 进展中的病理生理作用。探讨血小板在动脉粥样硬化血栓形成中的靶点, 这些抗血小板靶点可能成为治疗心

2、血管疾病的新策略。1血小板在血栓性炎症中的作用除了在止血和血栓形成中的关键作用外，已知血小板调节血栓性炎症 和免疫血栓形成的机制1 -2。血小板与内皮细胞相互作用以及许多骨髓衍 生的免疫细胞,包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞3-5。 血小板储存并在激活时释放过多的生物活性分子（如细胞因子和趋化因 子），这些分子可以影响微环境6。血小板释放这些分子会导致相邻细胞 的功能状态发生变化，进而加剧血管和组织炎症。实验和临床研究令人信 服地表明，血小板既可以在疾病早期促进动脉粥样硬化（血管炎症），也 有助于动脉粥样硬化血栓形成的长期进展1,7。此外，血小板活化和聚集 增加会损害缺血组织内的微

3、循环，从而导致受影响组织的炎症和功能障碍 增加，最终导致器官衰竭8-9。2急性心肌缺血血小板沿血管分支向下移动，而不会相互作用或粘附在完整的血管壁 上。在动脉粥样硬化斑块破裂的部位，血小板粘附在暴露的内皮下胶原和 血管性血友病因子（vWF ） 10-12o血小板在细胞外基质上的粘附最 初是由血小板表面受体糖蛋白Ib （ GPIb ）和GPVI21介导的13o配体与 这些受体的相互作用导致血小板活化，随后是凝血酶原化合物（如血栓素 A2和ADP ）的聚集和释放，同时自分泌介导的血管内血栓形成增加。冠 状动脉中血小板介导的血栓形成失控可引发急性心肌缺血和心脏功能障 碍9。除了促进心外膜冠状动脉的急

4、性血栓性闭塞外，缺血心肌（一个危 险区域）周围不受控制的血小板积聚还会阻碍微循环功能并促进心肌功能 障碍8-9。血小板衍生的炎症介质的释放有助于微循环停滞并增强组织炎 症口4。心肌缺血组织中的炎症是受影响组织修复的主要影响因素，并决 定心脏功能的恢复。因此，血小板在缺血性组织中冠状动脉血栓形成、微 循环功能障碍和心肌炎的发展中起着至关重要的作用。3血管炎症和动脉粥样硬化形成完整的内皮单层对维持血管完整性和调节血栓形成很重要。在生理条 件下，血小板在整个血管系统中循环时不会与内皮相互作用。然而，当血 小板和/或内皮细胞被激活时（如在炎症条件下），血小板-内皮粘附发生 3,15o在血小板-内皮粘附

5、部位，血小板分泌强效的促炎细胞因子如白介 素-I（IL-I ）和CD40配体（CD40L ）和趋化因子如CXC趋化因子受体 4 （ CXCL4 CXCL12s CXCLl4和CXCL16,这导致内皮屏障功能障碍 并促进内皮的促动脉粥样硬化潜能1,6,16-17o血小板粘附和血栓形成进 一步受到狭窄病变、动脉硬化和分支动脉周围壁应力变化引起的血液动力 学改变的调节。具体而言，在动脉粥样硬化的易发部位（即动脉分叉）， 即使在没有内皮细胞脱落的情况下，血小板也会粘附在动脉壁上18。这 一过程由紊乱的流动控制，导致动脉粥样硬化炎症病变的形成和脂质积 聚。血小板与内皮的粘附是一个协调良好的多步骤过程，涉

6、及多种粘附受 体，包括选择素（P-选择素和E-选择素X 3整合素（odlb3整合素，也 称为GPbIa和皮阳整合素）、免疫球蛋白样受体（如GPVI）和其他 受体（如GPIb ）15,19-210循环血小板和内皮之间最初的松散接触（称 为血小板滚动）是由P-选择素和E-选择素启动的，它们预先发送到相互 作用的配体上。止矽卜,中央粘附受体GPIb与从活化内皮的Weibel-Palade 体释放的vWF结合。此外,3整合素是牢固的血小板-内皮粘附所必需的， 因此纤维蛋白原受体Onb3整合素利用二价可溶性纤维蛋白原作为桥接 分子15,20介导牢固的异型血小板与内皮管腔侧表达的玻璃凝集素受体 v3整合素

7、的相互作用。血小板胶原受体GPVI也已被证明与活化内皮上 存在的纤连蛋白、玻璃体凝集素和basigin（也称为EMMPRlN）结合 23-24o然而,GPVI信号通路是否由所有GPVI结合蛋白触发尚不清楚。此外, 细胞因子CD40L在活化的血小板上的表面表达及其与内皮细胞上CD40 的结合通过激活内皮细胞增强血小板粘附，并增加P-选择素25的表面表 达。在小鼠中，基于抗体的GPIb或GPVI18,21的抑制和动脉粥样硬化 早期编码8/整合素22基因的血小板特异性基因缺失已被证明可以减轻 脂质积聚和动脉粥样硬化病变的形成。给予活化血小板加速了小鼠损伤的 形成26。动脉壁的脂质积聚是公认的早期和晚

8、期动脉粥样硬化病变形成 的触发因素27-28。在过去的5年里，血小板被认为是脂质的“细胞储存 区和隔室29。低密度脂蛋白（LDL ）与血小板结合并被血小板吸收30, 其能够将LDL代谢为氧化的LDL （ oxLDLs 一种在软动脉粥样硬化斑块中 发现的显著脂蛋白在血小板粘附到内皮的过程中，血小板分泌部分脂 质货物，这可能有助于血管壁30处的脂质积聚。此外，脂质含量的变化 与血小板活化和血小板凋亡表型有关31 。循环单核细胞被吸引到内皮中 的血小板粘附位点，吞噬携带脂质的凋亡血小板，迁移到动脉壁并分化为 巨噬细胞和泡沫细胞,从而促进脆弱斑块的形成32。临床研究表明，持续的全身血小板活化与冠状动脉

9、疾病（CAD ）的严 重程度和进展有关33-34,并预示着更糟糕的预后35-38。许多合并症, 如糖尿病，可导致血小板反应性的持续扩增39-41。此外，血小板高反 应性与高动脉粥样硬化斑块负荷和易发性纤维动脉粥样硬化的形成有关 34o通过将阿司匹林与P2Y12抑制剂联合使用来增加抗血小板治疗的强 度，已被证明可以减少冠状动脉支架部署后或急性冠状动脉综合征（ACS ）34患者的血栓缺血性事件的数量。因此，长期（12个月）双联抗血小 板治疗（DAPT ）以控制血小板高反应性已被假设用于心血管事件高危患 者的管理42-45。小结动脉硬化性心血管疾病（ASCVD ）包括了冠心病、心绞痛、心 肌梗死、脑梗死和外周血管疾病，ASCVD的发病机制是动脉粥样硬化斑 块破裂，暴露胶原纤维使血小板聚集，血小板释放促炎因子导致血栓形成。 因此，在血栓形成过程中血小板发挥重要的作用。抑制血小板聚集，防止 血小板释放促血栓形成的细胞因子,对于预防心肌梗死和脑梗死发生至关 重要。参考文献:略