MicroRNA 在去势抵抗性前列腺癌中的研究进展2024.docx

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1、MicroRNA在去势抵抗性前列腺癌中的研究进展2024摘要前列腺癌(ProStateCanCer ,PCa )是男性生殖系最常 见的恶性肿瘤之一，主要通过雄激素剥夺治疗 (androgen deprivation therapy zADT ),然而大多数患者 ADT后最终会进展为去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer, CRPC ) o 近年来,微小 RNA( microRNA , miRNA )被发现与CRPC的发生和发展密切相关， 其对代谢重塑、表观遗传学修饰、雄激素受体(androgen receptor, AR )和一些非AR相

2、关通路都有着直接或间接的影响。此外，miRNA 的异常表达可成为CRPC肿瘤预测预后及疗效评价的强力标志物，并 且在逆转CRPC患者耐药中展示出巨大的潜力。本文将对miRNA与 CRPC有关研究的最新进展作一综述。正文去势抵抗性前列腺癌(castration- resistantprostate cancer , CRPC )指经过持续雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy , ADT )后疾病依然进展的前列腺癌(prostate cancer, PCa )。CRPC发生机制复杂，难以治愈且侵袭性极强， 是目前临床研究的主要挑战。微小RNA ( MicroRN

3、A , miRNA )在 CRPC发生发展中的重要机制雄激素受体(androgen receptor zAR )通路中扮演了重要角色,现已成为CRPC治疗的研究热门靶点。 此外，miRNA也存在于越来越多的非AR相关调控机制中，如代谢 重塑、表观遗传学修饰和一些非AR相关通路等逐渐成为CRPC的 新标志。因此，本文通过总结近年来与CRPC有关的miRNA最新 研究进展，分析其作用机制，评估其预测预后、逆转耐药的能力，为 CRPC的研究及诊治提供新思路。1. miRNA 概述miRNA是一种短非编码单核糖核酸分子，可通过互补结合靶向基因信使 RNA ( messenger RNA , mRNA

4、) 3非 翻 译 区(3- untranslated region , 3-UTR),从而导致靶基因mRNA降解或抑制翻译2。既往 研究证实，miRNA在肿瘤细胞和正常组织间存在差异，可影响血管生成、 肿瘤形蜘转移以及癌症进展，且涉及几乎所有细胞的增殖、分化、迁移、 凋亡和代谢等关键过程miRNA在组织和生物体液中具有稳定性， 易与现已成熟的分析方法结合。因此,肿瘤组织、血液和尿液中表达的异 常水平的miRNA是预测预后或评价CRPC患者治疗疗效的有前景的生 物标志物。2. miRNA在CRPC中的作用机制miRNA可通过多种机制参与ADT和CRPC发展，并参与AR相关细胞增殖、癌细胞存活、凋

5、亡或上皮间质转化等多种发病途径。miRNA在 CRPC中的主要作用机制包括代谢重塑、表观遗传学修饰、AR相关与非 AR相关途径。21代谢重塑代谢重塑(也称代谢重编程)是恶性肿瘤的共同标志，涉及糖代谢、 脂代谢、氨基酸代谢等代谢途径，与肿瘤增殖、转移和耐药性密切联系。 糖代谢异常是目前CRPC代谢研究的热点。甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase , GAPDH )在糖酵 解依赖的能量供应中起着核心作用。EBRON等研究发现，miR-644a 的表达通过直接靶向原癌基因C-MYCs蛋白激酶、胰岛素样生长因子1 受体和GAPDH的表

6、达来抑制瓦氏效应(Warburg effect)和癌细胞增殖。 miR-361-5p直接结合转录因子特异性蛋白I(SPeCifiCityPrOteinl ,Sp1 ) mRNA的3，-UTR逆转录SPl ,从而以SPl依赖性方式抑制CRPC细胞 生长和糖代谢口。固醇调节元件结合蛋白1( sterol-regulatoryelement binding proteins-1 ,SREBP-1 )是脂肪生成和脂质代谢的主要转录因子， miR-21失活通过下调胰岛素受体底物1( insulin receptor substrate 1 , IRS 1 )介导的转录和诱导细胞衰老来降低PCa细胞中SR

7、EBP-1、脂肪 酸合成酶(fatty acid synthase zFASN齐口乙酰辅酶A竣化酶(acetyl-CoA carboxylase ,ACC )的水平。相反，miR-21过表达增加细胞增殖和迁移， 以及PCa细胞中IRS 1、SREBP- 1、FASN和ACC的水平以 恶性肿瘤 细胞通常会上调线粒体功能和氧化磷酸化使糖酵解率升高，以便在营养有 限的微环境中生长。而miR-378a通过靶向葡萄糖转运蛋白1( glucose transporter 1 , GLUT1 ) rRNA ,在转化过程中GLUT1的表达减少，使 PCa细胞切换到更快速糖酵解速率也 这表明，与其他癌症不同，P

8、Ca细 胞可能不会切换到线粒体呼吸来重新平衡它们的能量需求，葡萄糖摄取/代谢可作为PCa的独特治疗靶点。代谢表型随着癌症的发展而发展，并在 治疗抵抗和转移的背景下出现新的代谢依赖性，未来的研究应进一步探索 这些新出现的代谢重塑，相关通路蛋白则有望成为新的治疗靶点。miRNA 在CRPC代谢重塑中的作用机制见表1。表1 miRNA在CRPC代谢重塑中的作用机制miRNAs表达机制文献来源miR-644a 下调 表达 IGF1R 和 GAPDH,抑 EBRON 等网 制瓦氏效应(WarbUrg effect)miR-3l-5p下调 通过抑制SplPKM2轴,抑 LING等 制需氧糖酵解miR-21

9、 下调 激 活 SREBP- 1、FASNx KANAGASABAI ACC,促进脂肪生成和脂质 等 代谢miR-378a下调 减少GLUTI的表达，加快 Cannistraci糖酵解速率等阳注：IGF-IR为胰岛素样生长因子1受体；GAPDH为甘油醛-3-磷酸脱氢 酶；Spl为特异性蛋白1 ; PKM2为丙酮酸激酶M2 ; SREBP-1为固醇调节元件结合蛋白1 ； FASN为脂肪酸合成酶；ACC为乙酰辅酶A竣化酶;GLUT1为葡萄糖转运蛋白1o22表观遗传学修饰表观遗传学修饰与肿瘤的发生、发展密切相关，主要通过DNA甲基 化，组蛋白去甲基化等方式对基因功能和表达水平进行调控，从而影响肿 瘤

10、进展。DNA甲基化异常是驱动癌症发生、发展的重要表观遗传修饰之 -o SUN等口。通过spearman相关分析发现6个 miRNAs (miR-660-5ps miR- 365a- 3ps miR- 193b- 3ps miR- 193a- 3ps miR-let-7d-5ps miR-27a-3p )与铁代谢相关基因溶酶体相关膜蛋白2(lysosomal associated membrane protei2 gene , LAMP2 )显著相 关，并导致LAMP2启动子甲基化水平显著降低，在PCa免疫浸润中发 挥重要作用。肿瘤蛋白D52同源异构体1 (the tumorprotein D5

11、2 isoform 1 zTPD52-IF1 )是调节神经内分泌转化的蛋白，miRNA-3687 和miR-4417的过表达显著降低了雄激素不敏感细胞中TPD 52-IF 1的 表达，在激素敏感性PCa的耐药进展中起关键作用口工miR-29b-3p 可通过影响 B 淋巴细胞瘤-2( B-celllymphoma-2 , BCL-2 ) 凋亡家族蛋白的表达，抑制前列腺癌细胞22Rv1的增殖、迁移和侵袭， 促进细胞凋亡口 2。组蛋白去甲基化是一种新兴的重要表观遗传染色质修 饰，通常被称为表观遗传调控因子。TANG等口3发现赖氨酸特异性组蛋白 去甲基化酶 IB(IySine specific his

12、tone demethylase 1B , KDM1B )在 PCa组织中异常高表达，并与PCa患者的不良预后相关，KDM1B蛋白 水平升高与PCa细胞中miR-215水平降低相关，它促进AR在前梯度蛋 白2 ( anteriorgradient-2 , AGR2 )启动子上的招募，并在该位点上使组 蛋白H3第4位赖氨酸的二甲基化修饰去甲基化。上皮细胞-间充质转化 (epithelial-mesenchymaltransition , EMT )是肿瘤发生过程中的关键步骤，miR-644a通过直接靶向EMT促进因子锌指E盒结合蛋白I(ZinC finger E-box binding prot

13、ein 1 ,ZEB1 )、细胞周期蛋白依赖性 激 酶6 ( cyclin- dependentkinase 6 , cdk 6 )和锌指蛋白转录因子(Snail)来调节EMTo miRNA在CRPC表观遗传学修饰中的作用机 制见表2o表2 miRNA在CRPC表观遗传学修饰中的作用机制mi RN As表达机制文献来源miR-644a下调上调 ZEBLCdk6、Snail ,促 进EMTEBRe)N 等61miR-66O-5p、 miR-365a-3p、 miR193b3p miR-193a-3pmiR-let-7d-5p miR-27a-3p上调降低LAMP2启动子甲基 化水平SUN等1呵m

14、iRNA-3687 xmiR-4417上调降低了雄激素不敏感细胞 中TPD 52-IF 1,促进神 经内分泌转化VENZ等miR-29b-3p上调诱导BCL2凋亡家族蛋白 的表达ZHAo 等 MmiR-215下调诱导组蛋白去甲基化醒KDMIB的表达TANG等miR-375上调上调 N-cadherin .Vimentin、 MMP7、MMP9 和 BCL-2, 促进EMTKURNIWT等网注ZEB1为锌指E盒结合蛋白1 ；cdk6为细胞周期蛋白依赖性激酶6 ; Snail为锌指蛋白转录因子；EMT为上皮细胞-间充质转化；LAMP2 为溶酶体相关膜蛋白2 TPD 52-IF 1为肿瘤蛋白D52同

15、源异构体1 ; BCL-2为B淋巴细胞瘤-2 ; KDM1 B为赖氨酸特异性组蛋白去甲基化 酶1 B ;N-Cadherin为神经性-钙黏附蛋白;Vimentin为波形蛋白; MMP7为基质金属蛋白酶7 ; MMP9为基质金属蛋白酶9o23 AR相关通路AR是由AR基因产生的雄激素激活类固醇激素受体。AR信号 通路由雄激素与AR结合后启动，然后与热休克蛋白90 ( heat shockprotein ,HSP90汾离并形成AR二聚体，引起其转位入核皿。 现已鉴定出至少20种AR剪切变异体，其中AR剪切变异体7 (ARvariants 7 l AR-V7 )是研究最广泛的AR变体口叫AR基因突变

16、在 PCa早期较为罕见，但在CRPC中常见，尤其是经过系统激素治疗后的晚 期PCa。AR信号传导异常是CRPC发生、发展的基础，而miRNA被认 为是AR信号传导轴的靶点或介质，在增强和维持AR信号传导中发挥核 心作用。因此，通过生物信息学分析或临床样本检测识别CRPC相关 miRNA对于开发潜在治疗靶点非常重要。AR mRNA含有长3，-UTR , AR信号通路或AR表达极有可能受到一系列miRNA的影响。miR-378 通过抑制PCa细胞中AR信号转导途径中充当下游因子的激肽释放酶 (kallikrein z KLK )基因家族(KLK2s KLK4x KLK6 和 KLK14 )的活 性，进一步促进肿瘤细胞凋亡，而不损害正常组织口明miR-346和