P53与肿瘤代谢的最新研究进展2023.docx

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1、P53与肿瘤代谢的最新研究进展2023摘要由7P53编码的P53蛋白是防止细胞癌变所需的关键因子，有广泛而 强大的功能。P53在诱导细胞周期停滞、DNA损伤修复、细胞凋亡和 衰老等过程中发挥重要作用，且这些功能的丧失不会使P53失去抑癌 活性。新陈代谢是生命的基础，代谢异常导致多种疾病如肿瘤的发生， 是癌症进展的主要驱动力之一。最近研究发现P53在调节全身代谢中 起关键作用。P53介导的细胞代谢调节是控制肿瘤发生、发展的基本 机制，有助于抑制肿瘤活性。本文就P53与葡萄糖、脂肪酸、氨基酸 和核苗酸代谢的关系进行综述，并梳理肿瘤发展中P53在这些代谢调 控中的复杂机制和最新研究进展。关键词P53

2、 ;糖代谢;脂肪酸氧化；核苗酸代谢；氨基酸代谢Abstract P53 is a key factor encoded by the TP53l and it prevents cells from becoming cancerous and has a wide range of powerful functions, p53 is found to play an important role in inducing DNA repair, apoptosis, cell cycle arrest and senescence, and the loss of these functio

3、ns does not abrogate P53,s tumor suppressive activity. Metabolism is the basis of life, and metabolic abnormalities can lead to a variety of diseases, including tumors, and is one of the main drivers of cancer progression. It has recently been discovered that P53 plays a key role in regulating metab

4、olism. P53-mediated regulation of cell metabolism is a fundamental mechanism controlling cancer occurrence and development and contributes to its tumor suppressive activity. Herez this article reviewed the relationship between P53 and glucose, fatty acidz amino acid and nucleotide metabolism, and di

5、scussed the complex mechanism and the latest research progress of P53 in the metabolic regulation in tumor development.Key words P53; Glucose metabolism; -oxidation; Nucleotide metabolism; Amino acid metabolismp53是人类肿瘤中常见的抑癌基因之一，是分子生物学和肿瘤学领 域的明星分子。夕53主要通过调控下游靶基因来发挥作用，在细胞核 中起转录因子的作用1 ,可对内外源性损伤如癌基因激活、

6、缺氧、 DNA损伤、热和冷休克、蛋白质错误折叠及端粒缩短做出反应。作为 应对细胞应激的关键组分，P53可被活化的癌基因、贫乏的营养物质 等应激信号激活2 ； P53在正常细胞的细胞核内与E3泛素连接酶 MDM2和MDMX相互作用,被泛素化后转运到细胞质中由蛋白 酶体降解，使P53维持低水平。P53长期被关注主要因为其通过控制 细胞衰老、凋亡和DNA修复来抑制肿瘤的巨大潜力。P53通过多种途 径使细胞适应应激，并维持代谢稳态，在细胞新陈代谢中发挥关键作 用。因此，除了夕53在癌症中的功能及被看作是基因组的守护者外， 也被认为是代谢稳态的守护者1、P53与糖代谢葡萄糖是人体生命活动所需的重要营养物

7、质，为人体提供能源和碳 源，一旦被细胞摄取，先在细胞质中转化为丙酮酸，而后在有氧环境 下于正常细胞的线粒体内彻底分解产生大量腺昔三磷酸(adenosine triphosphate , ATP ) o 葡萄糖转运蛋白(glucose transporters , GLUT )促进细胞摄取葡萄糖，而P53能间接调节Ras相关关联糖尿 病因子(Ras-related associated with diabetes z RRAD )的转录来 抑制GLUT1易位到质膜B,或限制对氧磷酶2 ( paraoxonase 2 , P0N2 )和核因子-KB ( nuclear factor Kappa-B

8、 , NF-B )的激活分 别下调GLUT1和GLUT3 5-6；也可直接抑制GLUT4和GLUTI2的 表达来减少葡萄糖跨膜转运6；(图1 )。此外，P53还可以抑制肝 脏、骨骼肌和脂肪组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取8。上述证据表明 P53在糖代谢中发挥重要作用。图1P53调节糖代谢Fig. 1 P53 regulates the glucose metabolismThe P53 regulates the transcription of RRAD to inhibit GLUT1 translocation to the plasma membrane or limit the acti

9、vation of PON2 and NF- B to downregulate GLUT1 and GLUT3z respectively; P53 can also directly inhibit GLUT 4 and GLUT12 expression to reduce glucose transmembrane transport. Moreover, P53 inhibits glycolysis and thus cancer cell growth through various ways. TIGAR: TP53-inducible glycolysis and apopt

10、osis regulator; ADP: Adenosine diphosphate; G6PC: Glucose-6-phosphatase catalytic; GK: Glycerokinase; AQP39: Aquaporin 3/9; PCK2: Phosphoenolpyruvate carboxykinase 2; PDK: Pyruvate dehydrogenase kinase; AMPK: AMP-activated protein kinase ; Sestrin12: Antioxidant genes 1/2; PTEN: Phosphatase and tens

11、in homolog deleted on chromosome ten; TSC12: Tuberous sclerosis complex 1/2; IDH1: Isocitrate dehydrogenase 1; TCG cycle: Tricarboxylic acid cycle; -KG: -KetogIutarate; G-6-PD: Glucose-6-phosphate dehydrogenase; P53G-6-PD:Combination of glucose-6-phosphatedehydrogenase and P53.1.1 P53与糖酵解、糖异生糖酵解异常是癌

12、细胞最具特征性的代谢变化，癌细胞倾向于糖酵解 而非氧化磷酸化(oxidative phosphorylation , OXPHOS )来产生中 间代谢物和能量，即Warburg效应1汩，Warburg效应满足了癌细 胞对营养的巨大需求1。P53通过多种方式抑制糖酵解从而抑制癌 细胞生长：P53调控miRNA和RRAD抑制葡萄糖-6-磷酸异构酶(glucose-6-phosphate isomerase , G6PI )、-烯醇化酶( -enolase )、己糖激酶 1/2 ( hexokinase 1/2 , HK1/2 )和磷酸葡萄 糖变位醵Phosphoglucomutase ,PGM痔几

13、种参与糖酵解的酶1修2 从而抑制糖酵解,如P53降低HK2的mRNA稳定性来抑制葡萄糖转 化为葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate , G6P )小。p53 通过 抑制6-磷酸果糖激酶(6-phosphofructo kinase , PFK )的转录或激 活7753诱导的糖酵解和细胞凋亡调节因子(773-inducible glycolysis and apoptosis regulator , TIGAR )和溶质载体 16 家族 成员 1 ( solute carrier family 16 member 1 , SLC16A1 )的转录来 抑制糖酵解IQ。此外，活化

14、的哺乳动物雷帕霉素复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1 , mT0RC1 )促进糖 酵解，P53通过诱导AMP活化蛋白激酶 ( AMP-activated protein kinase , AMPKl3)、抗氧化基因 1/2 ( antioxidant genes 1/2 , SestrinMl)、人第10号染色体上缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基 因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten ,P7F海口结节性硬化症复合体 1/2( tuberous sclerosis

15、complex 1/2 lTSC2博若干负调节mT0RC1活性的基因,来抑制糖酵解6 (图 1 )。已知低氧诱导因子 1 hypoxia inducible factor-1 a zHIF-1 )激活乳酸脱氢酶 A ( lactate dehydrogenase A z LDHA ),丙酮 酸在LDHA/B的作用下为三竣酸(tricarboxylic acid z TCA )循环提 供燃料，促进糖酵解17,而由P53诱导帕金森氏病蛋白2( Parkinson disease protein 2 z PARK2 )编码的E3泛素连接酶Parkin能泛素化 和降解HIF-1,从而抑制糖酵解18 。

16、最近研究发现，若细胞摄取葡 萄糖被抑制，机体AMP/ATP比值增加，能激活AMPK而磷酸化 并激活P5317,形成P53与葡萄糖代谢间的反馈回路，使糖酵解向 OXPHOS 转变20。CUllin RING E3 连接酶(Cullin RING E3 Iigase , CRL )与其特异Den多克隆抗体CSN保持高度亲和作用，葡萄糖可诱 导CSN-CRL4解离,并组装成P53 E3连接酶CRL4C0P1该酶以P53 为靶点介导糖诱导的P53降解，促进糖酵解和癌细胞增殖，通过抑制 CRL4COP1-P53相互作用可阻止P53降解，继而抑制糖酵解21Jo糖异生即细胞合成葡萄糖，P53抑制糖酵解有助于糖异生的进行。 LiU等【22研究发现，P53通过诱导甘油激酶(glycerokinase ,GK )、 磷酸烯醇式丙酮酸竣激酶 2 ( phosphoenol pyruvat