2024青春期发育延迟的鉴别诊断进展.docx

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1、2024青春期发育延迟的鉴别诊断进展摘要体质性青春期发育延迟(constitutional delay of growth and puberty, CDGP )与先天性低促性腺激素性性腺功能减退(congenital Kypogonadotropic hypogonadism, CHH )是两类导致青春期发育延迟 的常见病因。两者在临床表现上具有较高的相似性，均表现为缺乏正常青 春期启动、血液循环中促性腺激素及性激素水平低下。尽管CDGP为一过 性、自限性的青春期发育延迟，而CHH是持久性的性腺功能减退，但两 者在成年期前较难准确鉴别。近年来的研究显示，微小青春期对于早期诊 断CHH是一个非

2、常重要的时间窗口。止矽卜抑制素B水平以及Kisspeptin 兴奋试验可能在两者的鉴别诊断上具有较大的应用价值。【关键词】先天性低促性腺激素性性腺功能减退M本质性青春期发育延迟； 抑制素B;动态试验青春期是人类出生后发育变化最显著的时期。这一阶段的特征性改 变为获得第二性征及生育能力，达到成年身高以及出现与年龄相适应的社 会、心理变化。青春期发育延迟指的是青春期发生或发展的时间超过普通 人群均数的2.02.5个标准型1 o体质性青春期发育延迟(ConStitUtional delay of growth and puberty, CDGP)和先天性低促性腺激素性性腺功 能减退(Ce)ngeni

3、tal Kypogonadotropic hypogonadism, CHH)是青春 期发育延迟的常见原因1 0 CDGP和CHH在临床表现及激素水平上具 有较高的相似性,为两者的临床鉴别带来了较大挑战。由于CDGP和CHH 的预后及干预措施不同，因此，寻找敏感性和特异性均较高且能够早期鉴 别两者的生物标志物对于正确诊断疾病，缓解家长及患儿精神压力，改善 其社交能力具有十分重要的意义。本文就正常青春期进程、青春期发育延 迟的病因、CHH的临床表现，特别是CDGP与CHH的鉴别诊断进展进 行综述。01正常青春期进程及青春期发育延迟生理情况下女性813岁，男性914岁进入青春期；女性青春期 启动的

4、标志是乳核萌出，男性睾丸容积4 ml或睾丸长径2.5 cm提示青 春期启动口 0下丘脑-垂体-性腺轴的激活对青春期启动至关重要。目前 尚未完全阐明调控青春期启动的机制，但已有研究发现营养、遗传及环境 因素的相互作用共同参与调节青春期启动，其中50%80%青春期启动变 异是由遗传因素决定的1 o02青春期发育延迟的可能病因CDGPs高促性腺激素性性腺功能减退及低促性腺激素性性腺功能减il(hypogonadotropic hypogonadism, HH)等多种原因均可导致青春 期延迟。其中，CDGP是导致青春期延迟最常见的原因，国外数据显示, CDGP总体发病率为2.0%2.5% ,男性发病率

5、高于女性2 0 CDGP的 确切机制尚未完全阐明，目前推测可能与遗传及环境因素影响下丘脑促性 腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH ）脉冲发生 器的再激活延迟有关。50%75%的CDGP患者具有阳性家族史（2个或 以上的家族成员受累），常表现为常染色显性遗传不完全外显模式。有研 究发现，CDGP患者存在与GnRH神经元迁移及代谢有关的基因变异，目 前已报道 IGSFlO,H6ST1,EAP1,LGR4 及 FTO 与 CDGP 有关3-4 o 迄今 为止，CDGP还是一个排他性诊断,需要排除高促性腺激素性性腺功能减 退及HH才能诊断。HH包括

6、器质性HH（结构和功能异常）和功能性HH （慢性疾病、厌食症）在内的影响下丘脑、垂体功能的一类疾病，其中最 常见的HH是CHH , CHH总体发病率为（110）100 000 ,男女比例 为5 ： 1 5 0 GnRH功能异常或脉冲释放异常是CHH可能的发生机制， 单基因或多基因突变均可导致CHH ;目前已报道X连锁隐性、常染色显 性或隐性遗传等多种家族遗传模式，其中，2/3的CHH以Kallmann. CHARGE. Prader-Willi综合征组分的形式出现6 0由于CDGP及CHH 具有相似的临床和激素特征，两者的准确鉴别常需观察到18岁以后。高 促性腺激素性性腺功能减退可以通过性激素

7、及促性腺激素水平将其与 CDGP及CHH在内的其他形式的青春期发育延迟鉴别。03青春期前CHH的临床表现3.1 微小青春期微小青春期对于早期诊断CHH是一个非常重要的时间窗口。对于女 婴尚无提示GnRH缺乏的可靠临床表现。而新生儿期隐睾、小阴茎则可提 示男婴出生前后促性腺激素缺乏。Varimo等7 发现隐睾男孩CHH的 风险增加17.2倍。一些大型回顾性研究同样发现，CHH患者隐睾发生率 为30%50% ,远高于正常人群隐睾发生率（1%3% ）1 ,提示胎儿期 及微小青春期GnRH刺激睾酶分泌对睾丸下降有重要作用。CHH患者小 阴茎发生率为20%50% ,而正常人群小阴茎发生率仅为0.015%

8、 1 0 因此认为，男童小阴茎（出生时阴茎2.5 SD ）伴或不伴隐睾，应在出生 后1 4个月（微小青春期），结合基础促性腺激素排除CHH。微小青春期 卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH ）、黄体生成素 （luteinizing hormone, LH ）以及睾朗低于正常参考值范围或测不出应 考虑存在CHH可能。3.2 青少年期除缺乏青春期启动外，既往隐睾病史伴或不伴小阴茎常提示CHH0 此外，嗅觉缺失、减退，磁共振成像（MRl）提示嗅球发育不良；感音神 经性听力丧失，唇裂、腭裂及其他中线结构异常，牙齿发育异常，肾脏及 指骨异常以及色素缺失，也应考虑

9、CHH 1,8o有研究发现，高达50% 的CHH患者存在嗅觉异常（KaIlmann综合征），此外也有5%15% CHH 患者存在听力丧失1 L04激素检测在CHH及CDGP鉴别诊断中的研究进展CHH常具有较低的循环性激素及促性腺激素水平，然而单凭这一特征无法在儿童青少年期准确区分CHH和CDGPo4.1 夜间黄体生成素脉冲有研究发现，74%青春前期儿童可以监测到GnRH兴奋后的夜间LH 及FSH脉冲，而KaIlmann综合征患者无此反应，因此认为夜间LH脉冲 缺乏可作为CHH诊断的重要依据2 o然而监测夜间LH/FSH脉冲需要 在12 h观察期内，每隔1020 min进行采血，因此难以在临床开

10、展。4.2 GnRH兴奋试验GnRH兴奋试验是评价垂体促性腺激素细胞储备功能以及下丘脑-垂 体-性腺轴兴奋状态的一种常用试验方法。常用于中枢性性早熟、CHHx CDGP等多种性发育疾病的诊断。虽然在临床中已应用近30年，其诊断 指标的选择及诊断切割值仍不十分明确，诊断价值亦存在一定争议。早期 研究认为，GnRH兴奋后的LH水平对CHH诊断的敏感性达到100% ,特 异性96%2o然而最新研究发现，高达47%的CHH患者戈那瑞林兴奋 后的LH峰值水平与CDGP存在重叠。CHH患者GnRH兴奋后的LH峰 值水平变异较大，且与睾丸容积相关9 o由于GnRH的半衰期不到10 min ,而GnRH激动剂

11、与GnRH受体亲和力更高，体内半衰期更长，理论 上可以更有效地刺激CDGP患者的促性腺激素细胞 在鉴别CHH和CDGP 方面具有更大潜力。北京协和医院的报道显示 以LH峰值 4 U/L为CHH 的标准，单次曲普瑞林兴奋试验可对90.2%的CHH和CDGP患者做出有 效鉴别诊断10 L由于长期缺乏GnRH ,垂体对GnRH存在反应钝性， GnRH延长兴奋试验对于判断垂体反应性有一定的指导意义，但其在 CDGP中的诊断价值尚未明确。总之，GnRH及其类似物兴奋试验对于 CHH与CDGP的鉴别诊断有一定的价值，但临床不宜单纯依赖GnRH试 3佥来鉴另UCHH与CDGP。4.3 人绒毛膜促性腺激氯 h

12、uman chorionic gonadotropin, HCG ） 兴奋试验有研究者在14岁以上青春期发育延迟男童中观察到，HCG兴奋后睾 酮在9426.0 nmol/L的男童1年内进入青春期，HCG兴奋后睾酮位于 0.7-3.2 nmol/L的男童1年内均未启动青春期11。而另一项研究在基 线睾酮小于1.7 nmol/L的患者中观察到HCG兴奋后睾酮增幅9 nmol/L z 对于CDGP的阳性预测值100% ,阴性预测值72% ;而HCG兴奋后睾酮 增幅3 nmol/L对于CHH的阳性预测值100%阴性预测值82% 12, 作者认为对于基线睾酮小于1.7 nmol/L的患者zHCG兴奋试验

13、对于CHH 的诊断价值高于GnRH兴奋试验 但该研究中高达71 %的CHH患者HCG 兴奋后的睾酮峰值水平与CDGP存在重叠，HCG兴奋试验对于CHH与 CDGP的鉴别诊断价值存在一定争议。此外，在缺乏FSH促睾丸支持细胞（Sertoli细胞）和生殖细胞增殖作用下使用HCG促进有限的Sertoli细胞和生殖细胞分化，其长期获益存在争议。4.4 抑制素 B（inhibin Bz INHB）INHB属于转化生长因子-B超家族，其主要生理作用是负反馈调节卵 泡刺激素的合成和分泌。青春期前INHB完全由Sertoli细胞分泌，而成 年男性INHB合成的某些阶段（如二聚化）发生在减数分裂期的精母细胞中

14、13o目前认为INHB是男性青春期启动及Sertoli细胞成熟的标志。如 北京儿童医院在接受GnRH泵治疗的特发性底低促性腺性性腺功能减退 患者中观察到INHB54.5 pg/ml提示青春期启动，INHB79.6 pg/ml 提示SertOli细胞发育成熟14 o最新的荟萃分析显示 对于CHH及CDGP 的鉴别诊断，基础INHB具有良好的诊断价值，特别是在睾丸容积3 ml 的患者中JNHB的敏感性达到92%特异性98%。但也有不同研究指出， 目前预测青春期启动的基础INHB的切点值范围较广（56-113 pg/ml）, 且基础INHB水平与睾丸容积及GnRH兴奋后LH峰值相关，高达 50%CH

15、H患者的基础INHB水平与CDGP患者存在重叠，因此临床上不 宜单纯依赖基础INHB水平来鉴别CHH与CDGP 9z15o生理情况下男女两性的INHB均受到FSH调控而INHB的主要生理 功能之一是负反馈抑制FSHo最新研究发现，以FSH刺激后INHB 116.1 pg/ml （男性），116.5 pg/ml （女性）作为切点值对青春期启动有100% 的敏感性和特异性。作者在验证队列中发现，FSH刺激后INHB在预测青 春期启动方面具有100%的阳性预测值、阴性预测值和诊断准确性16 。 男孩曲普瑞林刺激后24 h INHB 113.5 pg/ml ,女孩72.6 pg/ml ,预测 青春期启

16、动的敏感性和特异性均为100%。在验证队列中，基础INHB 和曲普瑞林刺激后的INHB对青春期启动的预测准确率分别为81.3%和 93.8% ,预测价值远高于曲普瑞林兴奋后的LH水平（68.8% ）17o4.5 KiSSPePtin 兴奋试验Kisspeptin是下丘脑分泌的一种神经肽，能够刺激下丘脑分泌GnRHo 既往曾在恒河猴中观察到围青春期GnRH神经元对Kisspeptin的反应性 增加18 O 2020年Chan等19 在青春期发育延迟的儿童中观察到， Kisspeptin静注4 h后LH增幅0.8 mll/ml的8例儿童,在此后4年的 随访中，均出现自发性青春期发育；而LH增幅0.4 mml的患儿，随 访至18岁均无自发性青春期发育。但该研究中，需要过夜每Iomin采 血进行LH检测，试验烦琐难以在