感染性疾病研究进展与展望2023.docx

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1、感染性疾病研究进展与展望2023急诊科是感染性疾病诊治的主战场。感染性疾病指机体感染细菌、真菌、 病毒等病原微生物后引起的一系列病理生理过程。患者可表现为多种不同 症状，严重者可出现感染性休克、多器官功能衰竭，甚至危及生命。近年 来，感染性疾病发病率攀升，且给全球带来巨大经济负担。随着对感染性 疾病认识的不断深化，尤其是遭遇新型冠状病毒感染后的新形势下，医务 工作者应更加注重感染性疾病的精准诊断和规范化治疗。本文主要就血清 标志物、病原体检测、细菌耐药、急诊常见的感染部位等方面的研究进展 做简要介绍。1血清标志物研究进展1.1 可溶性白细胞分化抗原14亚型可溶性白细胞分化抗原14亚型(solu

2、ble CD14, sCD14 )是新型感染性 诊断的血清标志物，尤其在脓毒症早期诊断和预后中相比C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP 降钙素原(procalcitonin, PCT 外周血 白细胞(white blood cell, WBC )等常规生物标志物更具优势，已成为 近年来研究热点。多项研究已验证，sCD14在脓毒症、细菌感染和表现为 系统性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS )患者中明显高于正常患者，在脓毒症中更高。除此之外，sCD14 也与病情严重程度相关，在感染性休克中敏感度和特异

3、度分别为90%和 85% ,明显优于PCT和CRPo同样也有研究表明，sCD14和序贯器官衰 竭评分(SOFA )呈正相关(r=0.83, P=0.004 ), sCD14水平越高，预后 越差，且将sCD14和PCT联合使用后在诊断脓毒症和感染性休克时敏感 度和特异度均大大提高。因此，sCD14可作为脓毒症诊断和预后评价的新 型指标。1.2 CD64CD64是免疫球蛋白G IgG Fc段亲和力最高的受体,在机体感染后的36 h,即可出现活化的中性粒细胞CD64表达上调，因此可作为早期感染的 评价指标之一。研究表明，在感染患者中中性粒细胞表面CD64检测的敏 感度和特异度均高达90%以上。CD6

4、4指数是中性粒细胞CD64平均荧光 强度和淋巴细胞CD64平均荧光强度的比值,在评价病情严重程度方面起 重要作用。在重症肺炎患者中CD64是患者预后不良的独立危险因素。CD64指数对患者预后不良的临界值为8.11 ,并且其阳性患者死亡危险程 度是阴性患者的5倍。在烧伤后感染患者的研究中表明，感染组CD64指 数均高于未感染组，在脓毒症组更高，相比于CRP在早期诊断中更具特异 性，但其在革兰阴性菌(gram-negative bacteria , G-菌)和革兰阳性 菌(gram-positive bacteria , G+菌)感染中差异无统计学意义，而PCT 在G-菌感染时升高更为明显，因此在

5、判断细菌感染类型中相较于PCT, CD64不具有优势。1.3 其他单核细胞趋化蛋白-1 ( monocyte chemotactic protein-1 z MCP-1 外 周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR )、血小板/淋巴细胞比值(PLR 涎液化糖链抗原-6 ( Krebs Von den Lungen-6z KL-6 )和感染相关性研 究主要局限于肺部感染。贾亚杰指出，MCP-1和KL-6均为重症肺炎患者 预后不良的危险因素，但两者在诊断中的敏感度和特异度均为70%左右。 张凤香等指出，NLR、PLRs MCP-1在机械通气后均有所升高,且在呼吸 机相关性肺损伤(ventilator-

6、associated pneumonia, VAP )患者中更为 明显，其敏感度和准确度均为80%o此外，也有研究表明，可溶性髓样细 月包触发受体-1 ( soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-% sTREM-1 1 II 型胶原 C 端胭 type U collagen carboxyterminal peptide, CTX- )在脑膜炎、肺炎、脓毒症、膝关节化脓性感染等方面 具有诊断价值，尤其在膝关节炎化脓性感染中有较高特异度。但现阶段关 于这些生物标志物和感染的相关性研究较少，临床诊断价值有待进一步探 究。2病原学

7、检测研究进展现阶段对于病原学诊断的“金标准”仍然是细菌培养，但在时效性上相对滞 后，对于重症感染尤其急诊患者的早期诊断和治疗缺乏及时性。因此，需 要不断探索更快、更准确的病原学诊断策略。2.1 宏基因组学二代测序宏基因组学二代测序(metagenomic next-generation sequencing, mNGS )近年来在感染性疾病的诊断运用中逐渐广泛,对于神经系统感染、 肺部感染、泌尿系感染、血源性感染等多部位感染可直接检测血液标本中 游离脱氧核糖核酸(DNA), 312 h完成检测。Blauwkamp等指出， mNGS在脓毒症患者中得出病原学结果时间为53 h ,且在血源性感染中

8、诊断的准确率可达93.7% ,在组织和体液检测中其敏感度为84.9%o此外, mNGS在病原学诊断方面具有多样性。研究表明，在支气管肺泡灌洗液行 mNGS检测时结核分枝杆菌、非典型病原体、真菌及病毒方面的阳性预测 值为97.64% ,阴性预测值为21.88% ;对于厌氧菌诊断阳性率较常规培 养明显升高(71.43% vs. 7.14%),但也正因其诊断的多样性，而使其特 异性不高。因此在mNGS的基础上进一步探索病原靶向二代测序(target next-generation sequencing, tNGS 不同于 mNGS , tNGS 在检测前 聚合酶链式反应(PCR )扩增是特异性的,因

9、此对病原体的检测更加精准、 高效、经济。多项研究表明,tNGS无论在中枢神经系统感染、关节感染， 还是在呼吸道感染中，其诊断的准确率和mNGS基本一致，但却更高效、 经济。由于tNGS可实现DNA和核糖核酸(RNA )共检，因此在鼻病毒 和单纯疱疹病毒的检测中更具优势。2.2 数字PCR数字PCR ( digital PCR, dPCR )是第三代PCR ,基于有限稀释、随机分 配以及泊松分布的理念，与第二代实时荧光PCR相比，其计数不依赖于 Ct （ cycle threshold ）值和校准曲线，且不受扩增效率的影响，因而具有 绝对定量、高敏感度和高特异度的特点。和下一代测序技术（NGS

10、）不同 的是，NGS为非靶向全基因组测序；而dPCR则针对基因位点突变事先 设计引物来实现检测定量，这样就具有更高的特异度。dPCR在病原学诊 断的研究起始于新型冠状病毒感染。在病原体检测方面，dPCR已展现出 强大的功效。已有文献证实，相较于传统检测方法（如培养法），dPCR可 在1 6 h靶向检测数十种常见病原体及而寸药基因，尤其是对某些培养条件 较为严苛或培养周期较长的病原微生物而言，这种作用更加明显,并且 dPCR也能准确检测人免疫缺陷病毒（HIV X乙肝病毒（HBV 丙型肝 炎病毒（HCV ）等。除此之外,在耐药菌检测方面也有一定优势，能通过检 测罕见药物抗性相关序列的变异，对细菌的

11、耐药表型和基因型也能进行快 速、精准把控。文献表明，在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的血流感染中 dPCR和血培养结果的一致性为93.50%目时间更短2.5 h vs. 48.0 h ）, 以细菌培养为标准其检测的敏感度和特异度分别为91.40%和94.15% , 阴性预测值为97.25%o此外，正是由于dPCR可绝对化定量的性质，因 而可以动态监测病原体载量，进而为抗感染治疗效果评价提供依据。2.3 拉曼光谱技术拉曼光谱是一种分子特异性诊断技术,其检测过程无需标记和复杂前期处理，检测时间较短。研究表明，采用拉曼光谱技术可在6 h内快速、准确 得出病原学结果。近年来关于该项技术在病原学诊断价值的探索

12、不断增加。 Dryden等指出，拉曼光谱技术在泌尿系感染中能在72 h对细菌即有鉴定 结果，且对于常见致病菌大肠杆菌、粪肠球菌和肺炎克雷伯菌等方面检测 的阳性率整体为91.6% ,其诊断的敏感度和特异度均为90%左右。Plano 等指出，拉曼光谱技术对于金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的检测也具有 较高准确率。StCkel等对结核分枝杆菌的研究中也发现，拉曼光谱技术的 诊断准确率高达94%o在病毒检测方面,拉曼光谱技术在呼吸道合胞病毒、 寨卡病毒、登革热病毒、麻疹病毒、乙型肝炎病毒检测中均具有较高准确 率，在流感病毒检测中准确率可达90%o在真菌检测方面，拉曼光谱技术 对于假丝酵母菌诊断的准确率可

13、达95%以上。SlTyCker等研究指出，对于 烟曲霉、黄曲霉等霉菌诊断的准确率可达99%。在其他病原体中，拉曼光 谱技术在小鼠实验中对于螺旋体诊断结果阳性率可达86% ,在立克次体、 沙眼衣原体和淋病奈瑟菌中诊断准确率也较高。2.4 呼出气挥发性有机物呼出气挥发性有机物(volatile organic compound, VOCs )可作为呼吸 道感染一种新型检测方法,其主要检测来自于宿主、病原体微生物和机体 免疫应答产物，现阶段最常用的是将其与色谱-质谱相结合进行检测。研究 指出，通过对12种可区分是否为VAP化合物的支气管灌洗液检测发现, VOCs诊断的准确率为76%和73%o也有研究

14、指出，VOCs在区分是否为 VAP感染中的阴性预测值为96%o现阶段已发现10种金黄色葡萄球菌的 典型挥发性有机物，虽然这些代谢产物在真菌、细菌及凝固酶阴性金黄色 葡萄球菌中也可产生，但将这些代谢产物和特异性副代谢产物相结合，便 可进行鉴别。Lim等通过使用含73种颜色指示剂的培养基进行培养后， 可将金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和卢氏葡萄球菌与其他15种细菌区 分，且敏感度和特异度分别为95.3%和99.7%0而Kuil等对头抱嚷胎等 抗菌药物耐药性的研究表明，和血培养相比，通过VOCs检测G-菌和G+ 菌结果的一致性分别为100%和91 % ,而且所需时间更短（3.1 h vs. 10.5

15、h3耐药菌研究进展细菌耐药性主要通过细菌所产生的酶灭活作用、降低细胞壁渗透性来减少 药物摄取、基因突变对药物靶位点结构修饰引起靶位点改变、外排泵作用 等方面实现。2021年我国耐药菌监测网报告数据为：耐甲氧西林葡萄球 菌（MRSA访离率为28.3%耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS ） 分离率为64.5% ;庆大霉素、利福平、左氧氟沙星、克林霉素和红霉素对 甲氧西林敏感葡萄球菌（MSSA ）的耐药率较2020年降低；粪肠球菌和 屎肠球菌对氨采西林的耐药率分别为6.7%和92.9% ,均高于2020年； 而对于万古霉素耐药性无明显增加。在常见的G-菌中，铜绿假单胞菌对各 种抗菌药物耐药性低

16、于20% ；鲍曼不动杆菌对各种抗菌药物耐药性均低于 50% ,其中对美罗培南和亚胺培南的耐药性最高。大肠埃希菌和肺炎克雷 伯杆菌对头抱曲松、头抱嚷脸、头徇他咤的耐药性分别为47.8%、50.5%.21.7%和21.1%、26.0%、15.2% ,两者与碳青霉烯类耐药性相比，肺炎 克雷伯菌耐药性更高。此外，值得关注的是，对于社区获得性肺炎且罹患 重型新型冠状病毒感染后引起的结构性肺损伤患者，如肺间质纤维化、支 气管扩张等，应警惕铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等G-菌的定植情况及耐 药性产生。在耐药菌应对策略中，除调整抗菌药物使用策略，如联合用药、延长抗菌 药物使用时间外，也有非抗菌药物治疗方案。植物次级代谢产物（精油、 黄连素、皂昔、多酚等）对多重耐药菌的抗菌作用在小鼠实验中得到初步 证实。有研究指出，精油对18种多重耐药菌具有抗菌活性，且其最低抑 菌浓度（MIC ）值为0.281.09 mg/mL ,并且抑菌作用和浓度呈正相关； 黄连素可通过外排泵作用用于多