最新：中国儿童McCune-Albright 综合征诊疗共识2023.docx

《最新：中国儿童McCune-Albright 综合征诊疗共识2023.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新：中国儿童McCune-Albright 综合征诊疗共识2023.docx（14页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、最新：中国儿童MCCUne-AIbright综合征诊疗共识2023McCune-AIbright 综合征(McCune-AIbright syndrome , MAS , 0MIM#174800 )是一组罕见的临床综合征，发病率1/1 000 000-1/100 000 ,致病机制为编码G蛋白娅基的GNAS基因的体细胞获得功能性变 异3 0 G蛋白受体遍布全身各组织，介导了多种糖蛋白肽类，包括促甲 状腺素(thyroid stimulating hormone , TSH )、促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotrophic hormone ,ACTH 促黄体生成素(IUteini

2、Zing hormone , LH 卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone , FSH 生长激素(growth hormone , GH )等，以及神经肽类激素、非神经组 织和非内分泌器官细胞功能的调节，因此该基因变异可导致多种内分泌腺 体高功能状态及多系统、多器官组织病变，并造成临床表现谱系广泛、诊 断困难，治疗方案复杂且药物多属于超说明书用药，诊治具有挑战性。 MAS是全生命周期的疾病，儿童期出现的病变可持续至成年，过渡期则 可能面临月经紊乱、性腺功能和生育等问题，GNAS基因变异与某些肿瘤 的发生可能有关，因此需长期随诊和多学科协同管理。为提高临床医生对 M

3、AS的整体认识，规范临床诊治和管理，现由中华医学会儿科学分会内 分泌遗传代谢学组、中华儿科杂志编辑委员会和国家儿童健康与疾病临床 医学研究中心组织专家，在参考国内外相关研究进展和诊疗指南基础上, 历时1年制订中国儿童MAS诊疗共识。一、MAS的诊断（-）临床表现典型三联征包括外周性性早熟（peripheral precocious puberty , PPP 皮肤牛奶咖啡斑和骨纤维发育不良（fibrous dysplasia of bone , FD ）,但三联征只约占24%0随GNAS基因变异发生时间及在各组织、器 官体细胞变异的嵌合程度不同，MAS病变范围和严重程度不同，从仅有 皮肤表现到

4、发生危及生命的病变（如新生儿皮质醇增多症），临床表现多 样且存在个体差异。1 .皮肤牛奶咖啡斑：较常见，可在出生时或出生后不久即出现。为皮 肤的淡棕色色素斑。典型者常见于颈部、臀部，小如钱币状，大至融合成 片，甚至占据半个躯干，边缘不规则、呈锯齿状，多位于躯体一侧不越过 中线，但部分可超越中线。色素斑的大小、范围与疾病严重程度无关联。 近年认为色素斑分布与FD发生位置无相关性。2 .内分泌系统病变（1 ）PPP发生年龄从出生后数月龄至67岁不等, 女童多见，男女比例约1 ： 9o女童约85%发生PPP,是最常见的内分泌 系统表现，也常是初诊症状。表现为乳房发育，身高生长加速，并可出现 乳晕和小

5、阴唇着色，处女膜水肿，阴道大量白色分泌物，同时B超可发现 卵巢囊肿（一侧或双侧 PPP可反复发作，半数在4岁之前第1次发作， 后续是否、何时会再次发作则难以预测。发作间期乳房消退、卵巢囊肿消 失，并可产生撤退性出血。反复发作者除复发性卵巢囊肿外，骨龄显著超 前，部分后续可转为中枢性性早熟（central precocious puberty ,CPP工 男童则以一侧或双侧睾丸增大和（或）睾丸B超检查异常更常见，约占 85% ,仅10%15%发生PPP,表现为阴茎增大、阴毛生长、座疮等和 生长加速、骨龄超前部分后续同样可继发CPP 9,10,11 0（2 ）10%30% 患儿发生轻至中度甲状腺功

6、能亢进症并可持续至成年。GNAS基因变异导 致5-脱碘酶活性增加，故可表现为T3型甲状腺功能亢进症（以下简称甲 亢甲状腺超声异常的检出率为31%54% ,为甲状腺混合性囊肿或结节, 超声可见双侧弥漫性甲状腺肿大及多发的高或低回声结节，可伴或不伴甲 状腺功能异常。少数病例发生甲状腺癌12,13,14H3）15%20%患 儿出现GH分泌过多，其中46%80%合并高泌乳素血症，但影像学检 查仅30%65%可检出垂体腺瘤15 O垂体高功能以男童更常见，文献 报道可达80% 15,16 o与成人不同，垂体高功能的患儿很少出现泌乳、 肢端肥大症表现，需要通过辅助检查明确诊断。（4 ）非ACTH依赖性皮质

7、醇增多症是MAS罕见但严重的病变之一,多于1岁内发病,新生儿起病 者可以是MAS的首发症状。患儿通常出生时为小于胎龄儿,除生长迟缓、 喂养困难外可有库欣面容并出现高血压、高血糖和呼吸系统等症状。 1312患儿可自行缓解，但少数患儿症状严重需要肾上腺切除。新生儿 期的皮质醇增多可影响远期的神经发育，自行缓解的患儿后续可能发生迟 发型肾上腺皮质功能低下，故需要长期随诊评估17 O3 .FD 与成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor 23 ,FGF23 ) 介导的低磷血症：GNAS基因变异导致骨祖细胞分化异常，正常骨骼被不 规则新生骨和纤维基质替代从而产生FD,可单独出

8、现也可与其他病变并 存，在PPP表现的患儿中FD检出率46%98%o FD临床表现因受累部 位和病变程度不同各异,可呈单个病灶、无症状、仅在检杳中被意外发现， 也可累及全身多处骨骼并导致严重并发症。常见部位为颅面骨和股骨近端, 表现为头面部无痛性的包块、头颅不对称或大头畸形、腿痛、跛行、病 理性骨折，反复的病理性骨折又可加剧骨骼畸形并导致功能障碍。颅底FD 可压迫颅神经致视力和听力受损。脊柱FD可致脊柱侧弯，少数进行性加 重并影响心肺功能。FD常在幼儿期（35岁）才出现，后可呈静止状态 或逐渐扩展，包括原病灶增大和新病灶出现，某些患儿成年后FD进展停 止，但某些患儿（尤其合并GH分泌过多者）F

9、D仍持续加重。骨痛在儿 童较少见，一般在青少年期出现并进展至成年。当发生骨折、FD内出血 或动脉瘤样骨囊肿时，会出现急性、剧烈疼痛，局部快速肿大、畸形，甚 至压迫视神经引起失明。FD有恶性变可能，尤其合并GH分泌过多或有 放疗史者骨肉瘤的发生风险增加19 O FD可产生过量FGF23导致低磷 血症并因此加剧骨痛、增加骨折和畸形的风险。4 .其他非内分泌系统病变：婴儿可有肝炎、胆汁淤积症，儿童期可发 生胃食管反流。其他病变包括胃肠息肉、肝炎、肝硬化、肝腺瘤、肝脏局 灶性结节增生、肝母细胞瘤、肝细胞癌、胰腺炎及胆道及胰腺肿瘤等。心 血管系统症状包括猝死、恶性心律失常、高输出量心力衰竭和主动脉根部

10、扩张等，是导致患儿早期死亡的原因24, 25 o肌内黏液瘤（也称Mazabraud综合征）为肢体或躯干无痛性包块，多无自觉症状，仅在体 检时被偶然发现26 0罕有发生骨髓造血功能衰竭。MAS女性罹患乳腺 癌的风险高于普通人群，且发生年龄较早，需要关注。（二）辅助检查1 .实验室检查：（1 ）基础雌二醇、睾酮、FSH和LH水平。MAS呈现 典型PPP表现，血雌二醇、睾酮增高而基础FSHs LH呈现抑制状态，甚 至低于检测低限。但需要注意在发作间期性激素水平可正常。必要时可行 促，性月泉泊攵素释放浸攵素（luteinizing hormone-releasing hormone zLHRH ） 或

11、促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa ）激发试验鉴别或判断是否继发CPP,检测肾上腺源雄 激素以排除肾上腺疾病。（2 ）甲状腺功能包括TSH、游离三碘甲状腺原氨 酸、游离甲状腺素、总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素及抗甲状腺抗体。（3 ） 8 ： 00及0 ： 00血皮质醇、8 ： 00 ACTHs 24 h尿游离皮质醇、小 剂量地塞米松抑制试验及大剂量地塞米松抑制试验（必要时）o新生儿期曾经有皮质醇增多症且能自发缓解者，后续可能需要ACTH 兴奋试验了解是否有肾上腺皮质功能减退。（4 ）空腹血GH、血泌乳素和 血胰岛

12、素样生长因子 1 （insulin-like growth factor-1 ,IGF-1 ）,疑诊 GH 分泌过多者需行口服葡萄糖抑制生长激素试验了解GH分泌状态。（5）肝 功能、肾功能、血常规、血钙、血磷、尿磷、碱性磷酸酶、25-羟维生素D、甲状旁腺素并计算肾小管最大磷酸盐重吸收率(tub3ar maximum reabsorption of phosphate , TmP ) /肾壬求滤过率(glomerular filtration rate , GFR ),有条件者可检测 FGF23。2 .影像学检查:(1 )女童盆腔B超可见子宫增大、内膜增厚，一侧或 双侧卵巢囊肿(囊性或囊实性男童

13、睾丸B超可见一侧或双侧睾丸增大， 内见多个分散的低或高回声病变或睾丸微石症。甲状腺、肝胆胰脾及心血 管彩超视病情需要选择。(2 )左手正位X线片可见骨龄超前，临床提示有 脊柱侧弯时行脊柱全长正侧位X线片。(3 )全身骨扫描或全身磁共振成像 (magnetic resonance imaging , MRI)可协助了解和评估全身 FD 病 灶分布及负荷情况。头颅CT可了解颅底FD情况，也可选择低辐射剂量 的2D或3D EOS X线影像系统。已经明确只有局部FD病灶，可采用局 部X线片。(4 )临床疑诊垂体高功能时需行鞍区MRI检查，MAS垂体瘤 常呈多灶性。(5 )合并非ACTH依赖性皮质醇增多

14、症者肾上腺CT可见一 侧或双侧肾上腺大结节样增生。(6)临床疑诊有肝胆道及胰腺病变时可选 择肝胆超声、上腹部MRl或磁共振胰胆管成像检查。3 .GNAS基因检测：GNAS基因变异的细胞分布和比例状况由发生变 异的时期决定，且呈镶嵌式分布，因此外周血进行常规PCR及二代测序的 阳性率往往比较低，仅20%30% 6 0报道的GNAS基因变异热点为 第8外显子的第201位精氨酸被组氨酸或半胱氨酸取代。采用热点变异位 点的二代深度测序技术、实时荧光焦磷酸解激活聚合反应技术以及微滴式 数字化PCR等更敏感的检测方法，可以增加检测阳性率。也可采取病变组 织进行基因检测，卵巢、骨骼等病变组织基因分析的阳性率

15、可达80% 6 , 29, 30 ,但皮肤病变基因检出率低，有文献指出即使具三联征者也仅有 1/7的患儿可在皮肤组织检测到基因变异7,31 ,故需要注意避免不必 要的活检。（三）诊断、鉴别诊断1 .临床诊断标准：FD和FD以外任何1项及以上的主要临床表现或 无FD但有FD以外任何2项及以上的主要临床表现,可临床诊断4, 5, 6 o FD以外的主要临床表现包括（1痣合MAS的典型皮肤牛奶咖啡斑。（2 ） 女童非GnRH依赖性性早熟，复发性卵巢囊肿。男童非GnRH依赖性性 早熟（睾丸自主产生雄激素）或超声检测到符合MAS的典型睾丸病变表 现（可伴或不伴PPP 1 （ 3 ）甲状腺超声提示符合MA

16、S的甲状腺病变表现 （参见临床表现），可伴或不伴非自身免疫性甲状腺功能亢进症。（4 ） GH 分泌过多。（5 ）新生儿非AeTH依赖性皮质醇增多症。2 .基因诊断：有FD或典型三联征者临床诊断较明确，基因检测并非 必需。不典型患儿（如只有1项FD以外的临床表现）则常需要进一步基 因诊断，但建议只在性腺、骨骼病变性质无法明确，需要手术活检以与肿 瘤鉴别；或因卵巢巨大囊肿、卵巢扭转、肝脏占位、垂体腺瘤等需要手术 治疗时，取组织作病理诊断同时行GNAS基因检测。3 .鉴别诊断:（1 ）与其他类型PPP及CPP鉴别：性腺（卵巢或睾丸） 和肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症以及外源性性激素摄入等，男童 还需要排除家族性男性限性性早熟以及分泌绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin , HCG ）的肿瘤（生殖细胞瘤、肝脏肿瘤和神 经母细胞瘤等1依据病史、临床表现（肿瘤者可有