病毒性肝炎临床相关主要研究进展2023.docx

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1、病毒性肝炎临床相关主要研究进展20232023 年，距世界卫生组织(World Health Organization , WHO ) h2030消除病毒性肝炎公共危害”的目标越来越近了。为了实 现这个目标，国内外关于病毒性肝炎方面的研究主要聚焦在疫苗预防 作用和如何进行筛查发现感染者，同时更加关注早期诊断和早期治疗, 以及抗病毒治疗新药的临床研发。1.全人群乙型肝炎病S (hepatitis B virus, HBV)感染筛 查实现早期诊断和及时治疗：HBV感染仍然是严重危害人类健康的 公共健康问题。2019年全球HBV相关肝硬化死亡病例高达331 OOO人，HCC患者更是高达192 000

2、例。主要的原因是感染者没有 得到及时诊断和治疗小。POlariS 2023年12月15日报告数据: 全球乙型肝炎诊断率仅14%,治疗率仅8%,诊断率和治疗率均非常 低2 o2023年中华肝脏病杂志和Journal of Clinical and Translational Hepatology发布了我国慢性乙型肝炎防治指南 ( 2022版)，得到了国内外特别是WHO的好评。指南重点强调 一般人群HBV感染筛查及应用灵敏的方法检测HBVDNA ,并积极 推荐扩大抗病毒治疗人群，使更多的慢性HBV感染者符合抗病毒治 疗指征。相信经过这些措施的实施，才能实现消除CHB的目标3 o全人群H BV感染筛

3、查与疫苗接种WHO最新公布，中国HBV感染者约8000万Data last updated: 2023年11 月9日同样，美国的Lok教授也在Lancet上发表综述强调应筛查 HBsAg及HBV DNA,以明确诊断并指导治疗。除了新生儿全部接 种乙型肝炎疫苗(乙肝疫苗)外，对成人接种乙肝疫苗可显著降低成 人乙型肝炎发病率，符合成本效益。此外，她还强调尽管目前临床应 用的聚乙二醇干扰素(polyethylene glycol interferon, PEG-IFN ) 和核苗(酸)类似物nucleos(t)ide analogs , NAs抗病毒治疗慢 性乙型肝炎，可延缓或阻止其进展为肝硬化和H

4、CC ,但不能在短期 内彻底清除病毒和HBsAgo因此，对于肝炎活动或疾病进展的患者 应该积极抗病毒治疗4-5 o中国医科大学附国盛京医院，我国2022版指南：重点强调一般人群HBV 感染筛查；同时应用标准敏感灵敏的方法 检测HBV DNA;积极推荐扩大抗病毒治 疗人群；，美国的Anna LOk教授也在LanCet上发表综 述强调：SHBsAgRHBV DNA1 明确 诊断并指导治疗。Shengjing hospitalOF CHINA MEDICAL UNIVERSITY“除了新生儿全部接种乙肝疫苗外，美国已 经证明成人接种两剂乙肝疫苗可以明显改 善疫苗的免疫源性，提高抗体水平。2.慢性乙型

5、肝炎治疗新药及治疗策略：在2023年的欧洲肝病学会 (European Association for the Study of the Liver , EASL )年会 和美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD )年会上,报告了很多II或III期治疗慢性乙型 肝炎(chronic hepatitis B , CHB )新药的临床研究结果，尽管在抑 制病毒或降低HBsAg水平上显示不错的疗效，但均很难在短期内使 CHB患者达到临床治愈6 o目前乙型肝炎新药靶点包括病毒基因(cccDNA和整合DNA)

6、、 HBsAg和机体免疫细胞。其中，治疗性疫苗包括蛋白疫苗、核酸疫 苗和T细胞表位多肽疫苗等。研究者通过生物技术增强其免疫源性， 同时提高机体细胞免疫功能。研究显示可以有效地刺激HBV携带者 或CHB患者免疫系统，打破免疫耐受(激活免疫应答)，达到抑制 和清除病毒的目的。关于小干扰RNA(SiRNA)类药物研究较多，如 Xalnesiran ( RG6346 ) o 它是靶向 HBV 基因组 S 区 GaINAc 结 合的双联SiRNA ,也是全球首个CHB和健康对照临床研究。结果显 示,治疗后HBsAg下降明显且持久，还不受HBeAg状态的影响。 因其安全性和有效性高，有可能成为CHB功能性

7、治愈的骨干药 物7-8 o此外，VIR-2218( siRNA )靶向HBV全部主要转录基因，研究结果 显示CHB患者接受治疗后HBsAg下降明显9 o然而，单一靶点药物均不能在短期内实现临床治愈，更难以获得彻底 治愈(彻底清除cccDNA和整合的DNA ) o因此，治愈CHB合 理的策略是不同靶点的药物联合治疗，例如NAs或PEG-IFNa联合 siRNA及Toll样受体激动剂等免疫制剂10。总之，控制HBV感染仍然靠全面接种乙肝疫苗、扩大筛查和早期诊 断与治疗。我们也期待治愈乙型肝炎新药尽早应用于临床，助力实现 WHO 2030消除HBV感染公共卫生危害的目标11 o2慢性乙型肝炎治疗新药

8、及治疗策略新药靶点:Shengjing hospitalOF CHINA MEDICAL UNIVERSITY3.消除丙型肝炎策略及其疫苗的研发与应用：直接抗病毒药物 (direct-acting antivirals , DDAs )上市后，95% 以上的接受治疗 的患者可以在短期内获得治愈，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus , HCV )感染相关死亡人数明显下降，给消除丙型肝炎危害提供了很多 机遇。但全球仍有80%的HCV感染者没有被诊断，单单靠抗病毒 治疗还不能帮助在世界范围内彻底根除HCV感染，因此消除HCV 感染还有很多挑战。筛查、转诊及治疗，特别关注高风险人群反复感

9、 染至关重要12 o欧美国家也都提出了消除丙型肝炎计划，以彻底消 除 HCV 感染13-14 0当然要想彻底消除HCV感染，也亟需HCV疫苗来减少疾病负担和 预防HCV感染。目前HCV相关疫苗包括mRNA疫苗、重组病毒载体疫苗、多肽疫苗、全病毒疫苗、DNA疫苗、理性设计（创新分 子）疫苗、T细胞依赖的重组多肽疫苗等。最近研究提示可诱导中和 抗体的HCV非结构蛋白的病毒载体T-细胞疫苗，可能会是未来的候 选疫苗。当然诱导中和抗体的疫苗必须包括E1和E2蛋白的抗体 15-16 0在研究疫苗的同时，也强调丙型肝炎疫苗临床研究设计规 范及其相应考核终点，还要确定接种人群、监测项目及安全性评价 17-1

10、8 o尽管目前已经有很多丙型肝炎疫苗进行了临床研究，但尚无有效的保 护性疫苗，主要原因是基因多态性、没有相关免疫组分的小动物模型、 缺乏丙型肝炎疫苗接种后检测、没有体外病毒培养的组织细胞，以及 没有完全阐明针对HCV感染的免疫应答机制等19。3消除丙肝策略及其疫苗的研发与应用中国医科大学附属盛京医院-HeV相关疫苗：mRNA疫苗、重组病毒载体疫苗、多肽疫苗、全病毒疫苗、DNA疫苗、理性设计（创新分子）疫苗、T细胞依赖的重组多肽疫苗等。DifferentHomologous/heterologousConceptualization phaseTranslational phaseFigure

11、1. A rational approach to HCV vaccine develop men t and testing.Shengjing hospitalOF CHINA MEDICAL UNIVERSITY4.甲型和戊型肝炎相关研究：甲型肝炎和戊型肝炎多为急性自限性 肝炎，然而在脆弱人群，包括孕妇、免疫功能低下人群或有基础肝病 人群可发生重症、慢性肝炎。甲型肝炎病毒（hepatitis A virus ,HAV） 感染偶尔可以引起重症肝炎、持续性胆汁淤积或复发性肝炎，并可诱发自身免疫性肝炎。戊型肝炎病毒(hepatitis E virus , HEV )感染少 见的临床表现包括肝外

12、疾病、急性肝衰竭和持续病毒血症的慢性HEV 感染。尽管目前尚无特效抗HAV的药物，一些小分子药物，如JAK2 抑制剂AZD 1480、氯化锌和血红素加氧酶等，体外证实其可以抑制 病毒复制20 o对于HEV感染可以应用利巴韦林和PEG-INF 21。此外，特殊人群慢性HEV感染在增加，是否可以用抗HCV的小分 子药物治疗HEV感染，特别是慢性戊型肝炎也是目前探索的问题。 有研究发现Sofosbuvir联合利巴韦林，可以抑制慢性戊型肝炎患者 病毒复制，但疗效还不理想22。中国原科大学附属盛京医院我们还要关注HAV/HEV双重/同时感染的问题。由于HAV和 HEV都是单股RNA病毒，又有相同的传播途

13、径，应该关注两者同 时感染预后问题。尽管患者的临床表现与单独感染相似，但同时感染 的患者可以发生重症肝炎，病死率会明显高于单独感染患者23 o4甲肝和戊肝相关研究，甲型肝炎和戊型肝炎多为急性自限性肝炎“脆弱人群，包括孕妇、免疫功能低下人群或有基础肝病人群可发生重症、慢性肝炎。L HAV感染偶尔可以引起重症肝炎、持续性胆汁淤积或复发性肝炎，并可诱发自身免 疫性肝炎。，HEV感染少见的临床表现包括肝外疾病、急性肝衰竭和持续病毒血症的慢性HEV 感染。-一些小分子药物，如1人12抑制剂瓶口 1480、氯化锌和血红素加氧酶等，体外证实 其可以抑制病毒复制2OL尸HEV感染可以应用利巴韦林和PEG-IN

14、F(2HShengjing hospitalOF CHINA MEDICAL UNIVERSITY5.肝炎病毒多方位快速检测新技术：甲-戊型病毒性肝炎在基因水 平上的精准诊断也是目前临床关注的热点，建立在成簇规律间隔的短 回文重复序歹U ( clustered regularly interspaced short palindromic repeats , CRISPR )之上的基因编辑系统测序方法，可以多方位检测 各型肝炎病毒的DNA和RNA ,检测灵敏度和特异度均高。 CRISPR-Cas有可能作为病毒性肝炎潜在的诊断方法24。5肝炎病毒多方位快速检测新技术，甲-戊型病毒性肝炎在基因水平

15、上的精准诊断也是目前临床关注的热点” 建立在成簇规律间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR)之上的基因编辑系统测序方法，可以多方位检测各型肝炎病毒的DNA和RNA, 检测灵敏度和特异度均高.“ CRISPR-Cas有可能作为病毒性肝炎潜在的诊断方法WlShengjing hospitalOF CHINA MEDICAL UNIVERSITY参考文献1 Hsu YC, Huang DQ, Nguyen MH. Global burden of hepatitis B virus: c

16、urrent status, missed opportunities and a call for actionJ. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, 20(8):524-537. DOI: 10.1038/ s41575-023-00760-9.2 CDA Foundation. HBV infectionEBOL. (2023-12-15). https:/ cdafound.org/dashboard/polaris/dashboard.html.3 You H, Wang F, Li T, et al. Guidelines for the preve