肺神经内分泌肿瘤病理诊断和分子病理进展2024.docx

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1、肺神经内分泌肿瘤病理诊断和分子病理进展2024摘要2021版WHO肺肿瘤分类中肺神经内分泌肿瘤的病理分型和诊断标 准较之前无显著变化。但近年来的分子病理研究表明，肺小细胞癌和 大细胞神经内分泌癌均是具有神经内分泌特征的高度异质性肿瘤，可 以通过基因组或转录组的关键特征进行分子分型，对肿瘤亚型诊断以 及指导患者治疗有重要参考价值。此外，肺神经内分泌瘤G3和组 织学转化”等新兴概念如何从病理角度进行解读以及INSM1和 POU2F3等新型神经内分泌标志物应用等也需要了解和认知。本文结 合2021版WHO分类和新近相关分子病理进展，对肺神经内分泌肿 瘤诊断变化和分子分型进行评述。正文肺神经内分泌肿瘤

2、(neuroendocrine neoplasms , NEN )是一组具 有神经内分泌组织学形态、超微结构、免疫组织化学特点和分子特征 的肿瘤，约占所有肺恶性肿瘤的15%20%o 2017年国际癌症研究 工作组制定了多器官NEN的分类共识，将NEN分为神经内分泌瘤 (neuroendocrine tumors , NET )和神经内分泌癌 (neuroendocrine carcinoma , NEC ),但肺 NEN 在命名原则、病 理特征、分类标准、分子病理及治疗等诸多方面仍具有其独特之处(表 1 )。随着分子遗传学和生物学机制研究的进展，尤其是近年来一些分 子分型概念的提出 对肺NEN

3、的诊疗产生重要的影响。本文结合2021 版WHO肺肿瘤分类和新近相关分子病理进展，对肺NEN诊断变化 和分子分型进行评述，以促进对其规范诊断和提高病理认知水平。* 1肺神经内分泌肿瘤的分类,形态学特点、分类标准、免疫组织化学和主要分广特征分类典型类癌不典型类瀛小细胞癌大细胞神经 内分泌密只为类密胫态学 森征的肺大细胞 神经内分泌癌 (MK)对应神经内分神经内分泌螭(NET)GINKTG2神经内分泌Ift(NEC)NEC所谓“NETG3泌肿福分类形态学特点具有典制神经内分泌特征,即血究丰富的肿情组织 排列成梁状.索状或锻带状.腺样或复性细胞来； 细胞大小通常致.染色质均匀或稍粗糙.核 小或不明显

4、,个别可出现核大、浓染的异型细胞肿喘细胞较小.一般小于3个静止 期淋巴细胞.胞质少.密集拥挤 排列成案.片状.核染色质细腻. 核仁不明9.或网5耶!核仁肿檎细胞较大R多 形性明胞质 富,核染色质的 糙.核仁明显形态类似于不典 型类癌.罕见核分裂象10(中位数80)10(中位数70)10(个/2 mn)坏死无坏死点灶状坏死,无大片坏死坏死常处坏死常她可见Ki心7阳性指303030数神经内分泌 免疫组织 化学染色嗜密粒米A和突触素,CD56腆岛素揄相关蛋白I(NSMI)：2021版V HC肺肿福分类新增.MWNEN具行较高的灵敏度和特异度新中标志物POli2F3：常规神经内分泌标壮缺失或低盘达小细

5、胞的高敏感和高特异标志物标志物分子特征MENK 11%22%) .PSIPI 4ARDIA.0TP.EIFI AXRBlzTP53总因共突变或跳失 RNA去达漕特征：(l)SCLC-A(ASCL1);(Z)SCLC-N(NEliRODI);(3)SCLCP(PouF3):(4)SCLC-Y( YAPl XSCIjCJ(炎症将因表达)小细胞密样型：RB1/TP53携因共突变或缺失；小小细胞帅脩样憎：STKH. KEI,I 和KRAS等基因突变美施样基因改变.如MENI基因 等突变,缺乏TP53 和 RBI基因突变表1肺神经内分泌肿瘤的分类、形态学特点、分类标准、免疫组织化 学和主要分子特征一、分

6、类和命名2021版WHO肺肿瘤分类中对肺NEN的分类与较前一版本保持相对 一致，仍分为4类：典型类癌(typical carcinoid )、不典型类癌 (atypical carcinoid )、 小细胞肺癌(small cell lung carcinoma ) 和大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma , LCNEC),其发病率占肺恶性肿瘤的比例分别为典型类癌1%2%、 不典型类癌0.1%02%、小细胞癌13%17%和LCNEC 3%。肺NEN 的病理诊断标准与2015版相比无明显变化，仍是在具有神经内分泌 形态前提下，结合肿瘤坏死及核

7、分裂指数(核分裂象数/2 mm2 )进 行分类。肺不典型类癌和典型类癌对应于NET,小细胞癌和LCNEC 对应于NEC0病理诊断需根据活检样本或手术标本等标本类型，给出 提示性诊断或明确具体类型，以指导临床采取相应治疗措施。二、病理诊断和分子进展1.类癌：类癌是一种由分化好的器官样结构组成的肺NEN ,发生在相 对年轻的人群，与吸烟没有显著关联，预后较好。类癌包括典型类癌 和不典型类癌，两者是不同级别的同一疾病实体。典型类癌与不典型 类癌通常需要在手术样本中才能作出明确诊断，对于小活检或细胞学 不能明确区分的病例以及转移性病变，2021版WHO分类建议可采 用类癌，非特指的诊断术语。如果在活检

8、样本中明确出现核分裂象、 点灶状坏死或Ki-67阳性指数偏高，应提示不典型类癌的诊断，但如 果Ki-67阳性指数30%时，应谨慎诊断不典型类癌，需要与LCNEC 鉴别。另外，甲状腺转录因子1( TTF1 )在30%50%的肺类癌中呈 阳性，而消化道NET通常呈阴性，可作为肺来源类癌的提示标志物。 类癌的肿瘤突变负荷较低，最常见的突变基因是MEN1 ,占 11%22% ,常为IIq缺失。其他体细胞突变包括E1F1AXx ARlDlA、 组蛋白修饰因子和SWI/SNF复合体等，这类突变多数通过染色体重 塑导致。不同于肺NEC ,抑癌基因TP53和RB1突变在类癌中罕见, 提示类癌并不是高级别肺NE

9、C的早期发展阶段，而是一类具有独立致 病机制的肿瘤。弥漫特发性神经内分泌细胞增生被认为是类癌的癌前 状态，好发于女性，且与吸烟无关，其发病机制尚不明确。有研究发 现调节神经内分泌细胞分化的转录因子OTP蛋白在弥漫特发性神经 内分泌细胞增生和肺类癌中表达，而在正常神经内分泌细胞以及小细 胞癌和LCNEC中均很少表达，且OTP核阳性与类癌预后较好相关， 具有潜在辅助诊断价值。2.小细胞癌：小细胞癌常发生于中老年男性，与吸烟密切相关，以肺 门部多见。形态学特征典型时免疫组织化学染色不是小细胞癌诊断的 必要条件，但可用于排除其他肿瘤类型的鉴别诊断。小细胞癌和 LCNEC的鉴别主要在于细胞形态差异，即L

10、CNEC具有非小细胞癌细 胞特征：丰富的细胞质和/或核仁突出。2021版WHo分类还提出， 即使染色质细腻或核仁不清楚，但只要胞质丰富仍可归为LCNECo目 前还没有鉴别二者的有效标志物。当两者在小标本无法明确区分时， 可以采用高级别神经内分泌癌，非特指的诊断术语，由于目前2种 高级别NEC的临床治疗方案有所不同，因此对此术语应尽量减少使 用。小细胞癌致癌机制涉及多种分子通路变化，其中抑癌基因 TP53/RB1共突变或缺失是小细胞癌的主要分子改变。抑癌基因TP53 和RB1同时失活见于大多数小细胞癌病例，TP53早期失活导致基因 组不稳定，进而出现多个染色体频繁的等位基因位点失衡，而RBl抑

11、癌基因突变致RB1/E2F信号转导途径异常，是其代表性的异常信号转 导通路。其他较少见的分子改变包括MYCL PTENx STK11等基因 突变以及表皮生长因子受体（EGFR ）、KRAS和BRAF等非小细胞肺 癌的驱动基因改变，主要涉及MYC家族癌基因扩增、抑癌基因PTEN 失活以及Notch信号通路改变。Notch信号通路在小细胞癌肿瘤发 生、进展和化疗抵抗中发挥重要作用。DLL3是Notch通路配体家族 的成员，也是肺神经内分泌细胞发育的关键转录因子ASCL1的直接靶 标，通过与Notch受体相互作用抑制Notch信号通路的激活，促进 小细胞癌发生发展和神经内分泌分化。DLL3可在小细胞

12、癌中高表达， 而在正常肺组织中不表达，目前不断有研究探索其是否可成为小细胞 癌新兴的治疗靶点。总体而言，小细胞癌的基因图谱较为复杂且具有 异质性，同时经常表现出广泛的染色体不稳定性和拷贝数变异，与其 侵袭性生物学行为相关。多组学测序结果和分子机制研究表明，小细 胞癌的发生发展还受转录组调节和表观遗传学调控。2019年，Rudin 等根据小细胞癌的RNA表达谱提出了一种新的分子分型方法，通过 鉴定4个关键转录调控因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAPl 的相对优势表达将小细胞癌分为SCLC-As SCLC-N. SCLC-P和 SCLC-Y 4种亚型。其中SCLC-A和SCLC-N

13、具有典型的神经内分泌 特征，能够表达嗜铭粒素A( CgA )和突触素等标志物并高表达DLL3 ; 而SCLC-P和SCLC-Y属于非神经内分泌类型，虽然具有小细胞癌形 态，但不表达或低表达神经内分泌标志物。小细胞癌不同分子亚型具 有相应的靶基因，表现出对特异性靶向治疗的不同反应。针对小细胞 癌细胞系的药敏试验研究数据显示，SCLC-A亚型对DLL3和bcl-2 抑制剂治疗具有特异性反应，SCLC-P亚型对PARP抑制剂敏感，而 SCLC-N对极光激酶(aurora kinase )抑制剂联合治疗方案高度敏感。 随后,Gay等将4个转录因子均低表达且具有炎症基因特征的SCLC-I 亚型替代SCL

14、C-Y亚型,并显示SCLC-I亚型的肿瘤对免疫治疗具有更 好的反应。IMPe)Wer133临床试验数据显示，在依托泊昔和钳类的一 线化疗中联合免疫检杳点抑制剂可以有效改善部分小细胞癌患者生 存。目前基于RNA表达谱的分子分型已通过免疫组织化学染色的方 法在小细胞癌石蜡样本中得到了一定程度的验证，但是研究报道的各 亚型所占比例不同，亚型相关性预后意义的数据缺乏或结果尚不一致， 多数研究显示SCLC-A和SCLC-N为主要亚型(80%左右),SCLC-P 和SCLC-Y亚型占比较少，尤其是YAPl是否构成一个独立亚型仍有 争议。本课题组在小细胞癌患者石蜡样本中进行了分子亚型的免疫组 织化学验证，采

15、用无监督分层聚类的分析方法确定优势标记进行分型, 显示YAPl蛋白往往呈低表达同时表达于其他的分组之中，并不构成 独立亚型，且存在上述4个蛋白均呈低表达的小细胞癌亚组(SCLC-QN ;图18 )。初步的随访数据显示小细胞癌各亚型预后并 无明显差异。对该转录调控分子分型的临床转化应用以及治疗方案的 准确指导价值尚待更多循证医学证据来定位。图 1 4 分另（J为 SCLC-A （图 1 ）、SCLC-N （图 2 ）、SCLC-P （图 3 ） 和SCLC-QN （图4 ） 4种小细胞癌分子亚型的组织学形态HE中倍 放大图5小细胞癌ASCL1免疫组织化学染色呈阳性表达（SCLC-A ） EnVision法 中倍放大图6小细胞癌NEUR0D1免疫组织化学染色 阳性（SCLC-N ） EnVision法 中倍放大图7小细胞癌POU2F3免疫 组织化学染色阳性（SCLC-P ） EnVision法 中倍放大图8小细胞癌 YAP1免疫组织化学染色呈阴性表达（4种分子分型蛋白均阴性属于 SCLC-QN组）EnVision法 中倍放大3.LCNEC : LCNEC通常发生于老年人，与吸烟密切相关，大体常见 坏死。镜下可兼具有非小细胞癌细胞形态和NEN结构特征，其诊断 在具有神经内分泌结构特征的基础上，通常需要至少一种神经内分泌 标志物的表达。在活检标本中由于组织有限，形态观察不充分，会存