药物性肝病研究进展2023.docx

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1、药物性肝病研究进展2023在DILl领域，去年发表了约2 000篇涉及基础和临床的文献，较 过去有了明显的增长。2023年，有3部指南/专家共识发布，成 为了 DILI领域的重要事件。(-)DILI易感性与机制研究多项研究报道了特定药物的DILI遗传风险因素。如阿莫西林-克拉 维酸肝损伤的发生风险可能与内质网氨肽酶2 ( endoplasmic reticulum aminopeptidase 2 z ERAP2 )低表达和 HLA-B 15:18 基 因型相关74,据此建立的遗传风险评分可能有助于其因果关系评估 和风险管理。有报道认为HLADRBr 11:04可能与硝基吠喃妥因肝损伤的风险相

2、关75。阿莫西林克拉维酸(AC) -DILIIdefltmCaVOn of Reduced ERAP2 Expression and a Novel HLA ANcle as COmPOMatS of a Risk Score for Susceptibility to Liver lntry Due to AmcxkinCaetanateHgUr.2 SchirAsticrepfweMaikXidgtOMbERAPi andERAP2 G th PTMontatKXi c EKienflL ERAPl and AAP2ERAP2是一种踊参与抗原递呈的氨基肽酶444例AC-DILI病例和10,

3、397例欧洲裔人群对照 进行了转录组关联研究和全基因组关联研究分忻。GRS = (0.77 X allele dosage Qf HLA - A 0201) (1.16 x allele dosage of HLA - DRBl 15 : 01) (1.37 x a!lele dosage of HLA - B 15 ： 18)+ (0.47 x ERAP2 rsl 363907 GG genotype+ (0.48 x allele dosage of PTPN22 rs2476601 A )构建了遗传风险评分2023年，包括来自国内的多项针对对乙酰氨基酚(acetaminophe , AP

4、AP )诱导的肝损伤(AILI)机制的研究成果发表。有研究提出，肠道菌群参与AILI发生，阴道乳杆菌-半乳糖苗酶可通过释放黄豆 昔元抑制法尼酰二磷酸合酶介导的肝细胞铁死亡76。肝细胞Mas 激活增强了 AKT-F0X01依赖性噬脂和脂肪酸氧化，保护小鼠免受APAP肝毒性影响77 o人肝细胞核因子(hepatocyte growthfactor , HNF ) 4可通过与核因子E2相关因子(nuclear factorerythroid-2-related factor 2 z Nrf2 )相互作用,提高谷胱甘肽水平，促进AILI恢复78 o止匕外，一些研究关注免疫细胞的作用，以及肝细胞和免疫细

5、胞间的相互作用79-80 o这些研究为进一步阐明AILI/DILI机制，提供潜在的治疗靶点，具有重要意义。 J HeDatOl. 2023 MVTS:543-557. dot 1O.1O1fhep.2O22.W.O28.Mov 9.Hepatocyte - specific Mas activation enhances Iipophagy and fatty acid oxidation to protect against acetaminophen-induced hepatotoxicity in miceShMiOwn ZhlLu ,. Haoyu J1,Bo Yang ,.Chun

6、UU 1. Yuxin Yang s. ShuoZhang 1.Zig Wan9 1, Liu Yg ,. Shanshan Lij*oU4. Changqing Yang Nat Commun. 2023 Jun 204),3648. doi: 10.1038s4W67-023-39412-.USP25 regulates KEAPi-NRF2 anti-oxidation axis and its inactivation protects acetaminophen-induced liver injury in male miceChangzbouC Zhen 3, CMOhUi YU

7、 ,. Pumin Zhang 7, Feng Ji , Jiewei Wag C CePressCl HSt & MiCbLiberation of daidzein by gut microbial -galactosidase suppresses acetaminophen-induced hepatotoxicity in miceYunonQZang. Roeg Wu. FMiQtfiftoWanQ. 8hanU LM U YawuU PtnflOL Mmgyum W.J*Wu. AiiCMn. QuteoK*. Mng Y HongYangk Zhcn99 CMnl ZhahgW

8、eng.WiXo. Yono JiMXX XaChM. 2hflu* Zana. XukiMt Zh. P* gn. sd Sf GerORIGINAL ArCLKCombinatorial targeting of G-protein*coupled bile acid receptor 1 and cysteinyl leukotriene receptor 1 reveals a mechanistic role for bile acids and leukotrienes in drug-induced liver injuryMlcMle Bi9i0lt Silvia Marchi

9、M6, CdatitM di G0r9lo, RosKndaRoMlIi? Martma Bordonit IUcZIeBeIHni Bianca Fkxilloa Vetontina Sp2 Bruno Citolanora3 Chiara Casno3 Mart* Chiara Monli3 ElMmora Distrutti4 Angela Zna3 Stefano Fiorucci1Taytor & FranchNarirutin activates TFEB (transcription factor EB) t。protect 9inst Acetaminophen-induced

10、 liver injury by targeting PPP3caldneurinZhgMt FFiman9 XZ Guowtn . 5 5Mo. Xgu NkT. FMn 3. nv SMFn.Meng Chew, Un IE Wenww GM4lYunMtg Sfl. Zhe WE相皿 Du 歹.W Xwi UtCirculating Cell-Free DNAs as a Biomarker and Therapeutic Target for Acetaminophen-Induced Liver InjuryMadi Sun, Pu Chtnl Kai Xig XMng Zhuf Z

11、hibin Zhaof OeHWQg C“。. Xuan He. Tongfoi Shil Qinggwo Zhong, Yong Jiat Yb Taot Mingqicng Lij Kam VK Leong* and Dan Shaop基础研究(二)DILI诊断的生物标志物DILI的诊断和鉴别是药物开发和临床实践中的重大挑战。蛋白质组学 研究发现81, 果糖-1,6-二磷酸酶1 ( fructose-1, 6-bisphosphatase, FBP1 )单独或与谷胱甘肽S转移酶A1和白细 胞源性趋化因子2结合使用时可能有助于DILI诊断和鉴别，但这些 候选血清生物标志物尚需进一步验证。定量

12、蛋白组学探索鉴别DIlJ的生物标记Tandem mass tag-based quantitative pro- teomic profiling identifies candidate serum biomarkers of drug-irlucel liver irury in humans对发病时(n = 133)和随访时(n = 120)的DiLI患者、 发病时(n = 63)和随访时(n = 42)的急性非DILI患者 及健康志愿者(HV; n = 104)的候选蛋白质进行了鉴定、确认并复制了其生物标记物性能特征多个生物标记物具有潜在鉴别DlU和非DIlJ的能力 FBP1单独或与G

13、STAl和LEeT2联合，可能有助于临床鉴别DILl和非DlLl (AUC : 0.65-0.78)(三)指南/专家共识发布2023年3月，美国肝病学会发布了关于药物、草药和膳食补充剂 引起的肝损伤的实践指导82,尽管作者强调不是指南 (guidelines ),该指导(guidance)就DILI常见的临床、实验室 和组织学特征提供建议，并提供了基于专家意见的患者管理建议。2023年5月，我国发布了中国药物性肝损伤诊治指南( 2023 版)83 0新版指南整体的学术观点已与国际接轨，包括急性DILI 诊断时的肝脏生物化学阈值和间接型DILI的提出、慢性和特殊表型 DILI、专门阐述的慢性肝病

14、基础上的DILI和DILI的常见病因等。同时，指南首次阐述了属于间接型DILI范畴的药物导致的肝炎病毒 再激活，并提出了 DILI的治疗目标。2023年9月，药物诱导的自身免疫样肝炎(DI-ALH )的命名、 诊断和管理：专家意见会议报告正式发表84 o该国际会议于2022年3月召开，包括我国专家在内的数十位国际专家参与讨论。此国际共识，提供了伴随自身免疫特征DILl患者规范化命名、诊断 和管理的指导意见，同时，该共识比较了 DI-ALH和自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis z AIH )的临床特征、免疫学、组织学特征、治疗管理等，以指导临床医生更准确认识和治疗DI-ALHo重要事件：国际指南/专家共识64条指导声明(四)科学监管降低DILI发生APAP是固有型DILI的典型代表。发表于I/V%的研究显示85, 自2011年1月美国FDA宣布规定对乙酰氨基酚与阿片类药物复 方制剂的剂量不得超过325mg片后，美国AILI患者的住院率和 急性肝衰竭比例显著下降。这凸显了药品监管部门的科学监管对减少DILI危害的重要性。科学监管可显著降低DlLl风险结论：2011年1月，FDA规定处方APAP和阿片类药物产品中 APAP的用不得超过325惠克/片，与电年APAP和阿片类为物 中的住院率和ALF发生率显著下降相关.