血管栓塞疾病解决方案的发展现状及其趋势.docx

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1、血管栓塞疾病解决方案的发展现状及其趋势一、概述1.1 定义血管栓塞疾病：血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病, 临床上称为血管栓塞疾病。血栓形成:血栓形成是临床各科疾病中常 见的一种病理过程。血管壁异常、血流异常、血液成分性质改变等都 会造成血栓。血栓形成是凝血系统和血小板系统共同作用的结果。血 栓是活体血管系统中形成的凝块栓子，它受到不同血管内血流影响， 因此它的结构特点不同于体外静止状态下形成的血块。血栓栓塞:血 栓栓塞是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵 塞某些血管，引起相应组织或器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及 淤血、水肿（静脉血栓）的病理过程。血管栓塞疾病解

2、决方案主要有 药物治疗和手术治疗等。其中药物治疗是最常见且主要的治疗方法， 而手术治疗在临床应用较少，仅在血栓较大或较为严重时采用，相对 于药物治疗，手术治疗方法相对危险。1.2 血栓分类图一：根据血栓形成原理和形成部位分类:分奏依臭则名钵M述内容1.3 药物治疗1.3.1 抗血栓药基本介绍药物治疗是最常见且主要的治疗方法,根据治疗原理可将抗血栓 药物分类为抗凝血类药物、抗血小板类药物、溶栓类药物和血管扩张 药物。其中抗凝血类药物主要针对静脉血栓，因为静脉血栓主要由纤维 蛋白和红细胞构成，通常由血流缓慢或淤滞引起。抗血小板类药物主 要针对动脉血栓，动脉血栓主要由大量血小板和少量纤维蛋白构成，

3、发生在血流较快的部位，主要由动脉粥样硬化引起。溶栓类药物针对 已经形成的血栓，应用时间窗较短，主要针对脑卒中、心肌梗死等急 性血栓性疾病。血管扩张药物是用来扩张小静脉，用血管扩张药物 后，利用扩张的小静脉来替代部分下肢深静脉的回流。其中直接作用于血栓的药物为抗凝血类药物、抗血小板类药物和 溶栓类药物。i）抗凝血类药物抗凝血药根据药物作用靶点不同，可细分为普通肝素、低分子肝 素、Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、维生素K抑制剂等类别。 代表性药品分别为肝素、那曲肝素钙、磺达肝葵钠、达比加群酯、华 法林等。i i）抗血小板类药物抗血小板药根据药物作用靶点不同，可细分环氧化酶抑制剂、ADP 受体拮抗

4、抑制剂、血小板糖蛋白I lbl I Ia受体拮抗剂等类别。代表 性药品分别为阿司匹林、氯毗格雷、替罗非班等。i i i）溶栓类药物溶栓药根据研发时间顺序划分为三代产品。第一代溶栓药为非特 异性纤溶酶原激活剂，以链激酶、尿激酶为代表，第一代产品溶栓速 度较慢，缺乏特异性，还可能导致全身出血、药物过敏等副作用，目 前已停止使用。第二代溶栓药以组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）为代表, 具有较好的特异性，溶栓效果好于第一代产品且风险更小，但同时具 有用药量大、价格高等缺陷。第三代溶栓药以瑞替普酶、替尼普酶、 兰替普酶、重组人尿激酶原为代表，药物半衰期相对第二代产品更长， 价格较低，溶栓效果更好。图2：

5、抗血栓药物的分类:自20世纪80年代阿司匹林的应用范围扩大至心梗猝死、中风、 静脉血栓的预防以来，抗血栓药已经过近40年的发展历程。抗血栓 药的发展可分为初步探索、快速发展，以及在中国推广三个阶段。初步探索阶段在抗血栓药的初步探索阶段，科研工作者及医师缺乏对于抗血栓 药的充分认识，阿司匹林、华法林等重要抗血栓药最初并非为抗血栓 而研制，而是在后期应用中被证明有显著的抗血栓疗效，从而作为抗 血栓药被大规模应用。阿司匹林是历史最为悠久、使用范围最广的抗 血小板药之一，诞生于1897年，在发明之初主要作为止痛、消炎药 被用于感冒、发烧等常见病和部分发炎性疾病的治疗之中。20世纪 70年代，牛津大学的

6、研究者发现阿司匹林能够阻止血小板凝聚形成 阻塞，具有预防血栓栓塞性疾病的功效，其作用原理是作为环氧化酶 抑制剂，使环氧化酶第530位的丝氨酸残基乙酰化，破坏环氧化酶活 化中心，进而阻断血栓烷的合成。自20世纪80年代以来，阿司匹林 作为抗血栓药获得广泛推荐和使用。临床研究表明，服用阿司匹林有 助于降低心肌梗塞的复发率和死亡率，降低一过性脑缺血(TlA)患者 的脑卒中发生率。华法林是使用最为广泛的口服抗凝血药，其在抗血 栓领域内的应用有着与阿司匹林相似的历史。华法林诞生于1948年， 化学成分为节丙酮香豆素。香豆素在真菌作用之下会氧化形成双香豆 素，干扰维生素K依赖性凝血因子的功能，诱发出血。华

7、法林在发明 之初被作为一种理想的灭鼠药使用，后逐渐被应用于抗血栓领域，但 由于最优使用剂量难以被确定，华法林的大规模推广面临困境。直到 20世纪80年代，世界卫生组织推荐采用国际标准化比值监测华法林 疗效后，华法林才开始广泛应用于抗血栓领域。快速发展阶段抗血栓药具有市场规模庞大，增长速度快的特点，是各大制药公 司资源投入的重点市场。20世纪80年代后，肝素、阿司匹林、华法 林在抗血栓领域内的成功应用激励制药公司持续加大抗血栓药市场 投入。同时，现代医学的快速发展，也帮助科研工作者对于血栓形成 机理的认知取得了一定突破，为抗血栓新药的研制创造了条件。21 世纪初期，疗效更好、安全性更强、综合成本

8、更低的第二代、第三代 抗血栓药成功进入市场，第一代抗血栓药被停止使用或仅作为预防性、 辅助性药物使用。以抗血小板药为例，1997年，由百时施贵宝与赛 诺菲共同开发的氯毗格雷获FDA批准上市，作为第二代抗血小板药物 推向市场，迅速成为抗血小板药领域市场占用率最高的产品。2011 年，由英国阿斯利康研制开发的抗血小板药替格瑞洛获美国FDA批准 上市，研究显示，替格瑞洛抗血小板聚集效果明显优于氯毗格雷，欧 洲指南将替格瑞洛的推荐等级置于氯毗格雷之前。第一代抗血小板药 阿司匹林因成本优势主要用于血栓的预防，或与替格瑞洛等抗血小板 药联合使用以进行“双抗治疗”。中国推广阶段抗血栓药在中国市场的引入较晚，

9、但发展速度较快。中国对抗血 栓药的需求庞大。目前，利伐沙班、达比加群酯、替格瑞洛、阿哌沙 班、舒洛地特、阿加曲班、依替巴肽、呷味布芬和磺达肝癸钠等主要 品类的抗血栓新药都已进入医保目录，有助于减少血栓栓塞性疾病患 者经济负担，促进抗血栓药需求持续扩张。抗血栓药在中国的发展呈 现出原研新药加速引进、仿制药大规模进入市场、原料药行业快速发 展三种趋势。近年来，国家药品监督管理局(NMPA)新药审批进度明显 加快，缩短了原研药进入中国市场的周期的周期。2013年以来，已 有勃林格殷格翰的达比加群酯、拜耳的利伐沙班、阿斯利康的替格瑞 洛、百时美施贵宝的阿哌沙班等多种抗血栓原研新药在中国获批上市O 抗血

10、栓药是中国制药公司在仿制药领域布局的重点，在原研药专利保 护期过后，仿制药大规模推向市场。以抗血小板药市占率最高的产品 氯毗格雷为例，氯毗格雷在中国的首仿药是深圳信立泰的“泰嘉”， 氯毗格雷专利到期后，河南新帅克、恒瑞医药、湖南迪诺、珠海联邦 等数十家制药企业向国家药品监督管理局(NMPA)提交审批申请，仿制 药大规模投入市场。中国制药企业对于首仿药的争夺愈发激烈。2018 年8月，深圳信立泰研发的替格瑞洛首仿药获国家药品监督管理局 (NMPA)批准上市。2019年1月，江苏豪森研发的抗凝血药阿哌沙班 首仿药获国家(NMPA)批准上市。1.4 手术治疗心血管介入手术1.4.1 心血管介入手术器

11、械基本介绍血栓手术治疗属于心血管介入手术， 手术涉及多种心血管介入 器械。在临床应用中，按介入产品使用的发病部位划分，心血管介入 器械主要分为冠状动脉介入器械、脑血管介入器械、主动脉介入器械、 周围血管介入器械四类，其中周围血管介入器械包括外周动脉介入器 械和静脉介入器械。图3：心血管介入器械分类介入RMPTCA FrTA . FTCAM1*， .4f v 4. 内 G 4 ,依融中-内QilLt*. Q*fii靖e畲UA f角 木弹 IlJLIfa4鱼，4盘.c缈“A. *W化依砌*4. “静.除 (bk 靖l* ”.4f AIL 4tT C. HlL3.X( - 91.4.2血栓手术基本介

12、绍血栓手术治疗在临床应用较少，仅在血栓较大或较为严重时采用， 即通过手术过滤、疏通或取出血管内的血栓， 从而使血液流通 顺畅。相对于药物治疗，该方法相对危险。手术治疗方式包括放置下 腔静脉滤器、经皮腔内血管成型术和机械取栓术等心血管介入手术。i）放置下腔静脉滤器下腔静脉过滤器是一种插入大静脉（如腔静脉）的滤器，用来捕 获大块的血栓碎片， 防止它们流向心脏和肺部。此器械容易发生位 移，并且在回收期及稳定性上不能两全。i i）经皮腔内血管成型术利用球囊扩张狭窄闭塞的血管， 从而恢复原来的管腔形 状， 通过增大血管流速使血栓难以堆积、栓塞。但是术中血管壁易 摩擦破损， 术后易形成血栓。上述两种方法使

13、用后， 患者的血栓依 旧留在血管内， 仅是保障了血管中血液能暂时正常流通，两种方 法对于血栓均没有彻底的去除作用。i i i）机械取栓术机械取栓术是直接作用于去除血栓的心血管介入手术治疗方式， 此方法效果更为彻底， 主要应用于缺血性脑卒中患者。缺血性脑卒 中是一种常见的心血管疾病，发病机制是由于血栓或者从病变的血 管壁脱落的动脉硬化斑块造成脑动脉急性闭塞，继而引起远端缺血脑 组织激发去极化、炎症反应、凋亡等一系列不可逆的生理病理反应。 机械取栓分为支架取栓和直接抽吸取栓两大类。支架取栓通过微导管 靠近血栓处，然后通过微导管引入支架取栓器械进行取栓。直接抽吸 取栓利用负压抽吸原理，通过抽吸导管或

14、再灌注导管到达血栓闭塞的 血管近端，将血栓吸出。目前支架取栓是机械取栓最常规的取栓方式。 在解除患者病痛同时，该治疗方法也面临着较高的术中风险，由于 机械取栓是基于物理或机械原理清除血栓，治疗过程中可能对血管壁 和静脉瓣膜造成不同程度的损伤。1.4.3发展历程i)心血管介入器械心血管介入器械行业技术发展起源于国外。随着中国对心血管介 入器械行业不断重视，在有效专利有效申请数量和专业期刊发表数量 上实现逐年提升，为行业产业化方面提供充足的专业理论和基础技术 储备，当前中国心血管介入器械行业正处于高速发展期。(19307979年)萌芽期1929年,Werner Frossmann成功将导管从自己的

15、上臂静脉 插入右心房，首创了心导管造影术，并因此获得诺贝尔奖；1960 年，美国的GreatbatCh制造出植入式心脏起搏器。20世纪60年代 后，人工心脏瓣膜及支架逐渐被应用于心血管疾病临床治疗。主要由 国外企业主导。(1980-2009年)探索期20世纪80年后，以支架、人工心脏瓣膜与人工起搏器为代表的 心血管介入产品更新迭代，产品功能逐步优化，其临床应用效果明显 提升。20世纪80年代中期，中国开始心血管介入器械的研发及临床 应用。中国2009年11月成立国家心血管病中心。(2010年至2018年)初步发展期2010年后，本土医疗器械生产企业和各高校科学院所纷纷加大 布局心血管介入器械领域。专业期刊发表论文逐年增加。截至2021 年末已有4000多篇关于“血管介入”专业期刊在知网发布，基础研 究不断加强。专利申请有效数量快速增长，2020和2021年有效申请 专利数量达188和208件。部分企业逐渐掌握部分产品的核心生产技 术，越来越多的国产心血管介入产品投入临床实验。（2019-至今）高速发展期本土企业心血管器械产品研发投入不断增加，产品种类不断丰富, 获批上市投向市场品种增加。人口老龄化趋势显著，患者治疗、诊断 需求不断增加，市场需求进一步增长驱动更多的企业争相布局部分通 用部件已经实现国产替代，且降本增效效果明显。i i）机械取栓术自美国