乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版）要点.docx

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1、乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版）要点摘要内分泌治疗是激素受体阳性（HR）乳腺癌患者的主要治疗方法之一。截至2023年6月1日，国家药品监督管理局已批准56个用于HR+/人表皮生长因子受体2阴性（HRER-2-）乳腺癌患者的内分泌治疗相关药物（含通过一致性评价的仿制药），按照其作用机制可分为选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物、孕激素类44个内分泌药物以及CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂12个内分泌治疗联合使用的靶向药物。内分泌药物不同的作用机制和药学特性以及长期用药等因素能直接影响患者的用药依从性和用药安全，

2、为规范乳腺癌内分泌治疗药物的药学服务，促进临床合理用药，中国药师协会肿瘤专科药师分会联合全国多学科专家，基于临床循证证据、药事管理相关法规和药学服务实践，采用推荐意见分级的评估、制定及评价证据分级法、德尔菲法和专家访谈，制定了乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版X指南主要聚焦于HRHRER-2乳腺癌患者的内分泌治疗，由于篇幅所限指南中未纳入HER-2阳性靶向药物。指南涵盖内分泌治疗全程化药学服务的6个维度、22个关键问题，为药师进行药学服务提供科学依据。一、引言乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。作为一类异质性较强的疾病，不同分子分型乳腺癌的治疗方案存在较大差异。激素受体(HR)阳性、人

3、表皮生长因子受体2(HER-2)阴性患者约占70%,内分泌治疗是这部分乳腺癌患者的经典治疗方案，可用于(新)辅助治疗以及晚期全身治疗。内分泌治疗药物通过抑制雌激素生成或阻断雌激素与受体结合等方式抑制乳腺癌细胞的增殖，不良反应比化疗轻且使用方便，但长期治疗时由于雌激素缺乏导致的类围绝经期症状、骨关节症状、子宫内膜病变、心理困扰等不良反应也不能忽视。近年来，CDK4/6抑制剂等靶向药物联合内分泌治疗给临床治疗带来新的选择，但同时也增加了药物相互作用等用药安全问题，因此需要药师参与到临床治疗中，为临床及患者提供全程化药学服务。目前，现有乳腺癌内分泌治疗相关指南多偏于临床，尚缺少长期用药中全程化、规范

4、化药学服务相关的指南指导药学实践。二、指南形成方法三、关键问题与推荐意见(-)药品基本信息与药学特性1 .药品基本信息：2 .药代动力学特性:3 .药物警戒:（二）处方管理1 .适应证管理与拓展性临床应用：2 .用法用量：（三）药物相互作用（四）特殊患者用药管理1 .老年患者：2 .妊娠、哺乳期患者：3 .儿童患者：4 .其他特殊患者：四、药物经济学和真实世界研究本指南对近5年发表的药物经济学评价和真实世界研究进行了总结、梳理。（-）HR+、HRER-2早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的药物经济学评价和真实世界研究临床问题1：对于已经接受5年他莫昔芬治疗的绝经前早期乳腺癌患者,继续5年他莫昔芬治疗

5、与去势手术+AI治疗的经济学比较推荐意见：相比去势手术+AI,继续5年他莫昔芬治疗的总体生存获益更优（证据级别：C;弱推荐临床问题2:绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗中，他莫昔芬、A1与他莫昔芬序贯AI3种方案的临床获益和经济学比较推荐意见：对于绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗，他莫昔芬5年、AI5年、他莫昔芬序贯AI5年3种方案中，AI5年临床获益最大，经济学比较结果取决于当地药品价格（证据级别：A;弱推荐1（二）HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗的药物经济学评价和真实世界研究临床问题3:对于晚期乳腺癌患者，内分泌治疗联合不同CDK4/6抑制剂的药物经济学评价推荐意见：内分泌治疗联用CD

6、K4/6抑制剂增加了生存获益，但因其价格普遍较高，是否具有经济学评价优势取决于当地药品价格（证据级别：A;强推荐（三）内分泌治疗相关药物不良反应的真实世界研究临床问题4:阿那曲嗖、来曲嗖、依西美坦和托瑞米芬对肝功能的影响比较推荐意见：阿那曲嗖、来曲嘤、依西美坦和托瑞米芬都可使谷氨酸氨基转移酶（A1TX天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，停药后可逐渐恢复至用药前水平。但阿那曲嘤、来曲嗖对A1T的影响大于托瑞米芬（证据级别：B;弱推荐X临床问题5:依维莫司的不良反应与血药浓度的关系推荐意见：依维莫司谷浓度17.3ngm1时不良反应发生率明显增加（证据级别：C;弱推荐X五、联合治疗临床问题6:内

7、分泌治疗相关药物与化疗联合使用的时机推荐意见：基于循证医学证据,推荐化疗序贯内分泌治疗（证据级别：A;强推荐工临床问题7:内分泌治疗相关药物与放疗联合使用的时机推荐意见：放疗与内分泌治疗可先后或同时进行（证据级别A；强推荐1临床问题8:内分泌治疗相关药物与手术联合使用的时机推荐意见：ER和/或PR阳性的浸润性乳腺癌患者皆应在术后接受辅助内分泌治疗（证据级别：A;强推荐），常间隔1个月（证据级别：C;弱推荐I临床问题9:内分泌治疗药物联合使用的时机推荐意见：口服内分泌药在给予有效的OFS后开始应用（证据级别：B;弱推荐）六、药品不良反应监护（-）类围绝经期不良反应的药学监护1 .类围绝经期的临床

8、特点：2 .类围绝经期不良反应的处置建议：大部分轻微且可耐受的症状无需特殊处理。必要时,可予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂以降低患者出现的潮热、多汗、抑郁等症状的风险和严重程度（证据级别：A;强推荐）;阴道干燥的患者可以使用润滑剂和保湿剂改善症状（证据级别：A;强推荐）；1HRH类似物产生的类围绝经期症状一般轻微可耐受。（二）QT间期延长的药学监护1. QT间期延长的临床特点：2. QT间期延长的处置建议：治疗期间加强心电图监测,避免与其他延长QT间期的药物联用；出现心律失常的症状或体征应立即停药，对患者进行心电图监测，必要时对症处理。若QTc间期

9、500ms,不能继续使用托瑞米芬（证据级别：A;强推荐具体监护方案可参考CDK4/6抑制剂：在用药第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天评估心脏功能，监测心电图及钾、钙、磷、镁等血清电解质（证据级别：A;强推荐西达本胺发生3级QTc间期延长时，应暂停用药并对症治疗，缓解至1级时可再次用药且剂量降低至20mg次,若3级复发或出现4级QTC间期延长，应停止治疗（证据级别：A;强推荐X（三）骨骼肌讯!结缔组织不良反应的药学监护1 .骨骼肌和结缔组织不良反应临床特点：2 .骨骼肌和结缔组织不良反应处置建议：建议患者每年行骨密度的监测，常规补充钙剂和维生素D及适当体育锻炼（证据级别：A;强

10、推荐X对于肥胖的患者，减重是减轻和避免关节痛加重的有效防治措施。建议提高患者肌肉疼痛的监测频率，每36个月随访（证据级别：A;强推荐X必要时，可使用双瞬酸盐或地舒单抗等进行骨质疏松及骨折的防治；选择非苗体抗炎药进行短期控制肌肉、骨骼疼痛症状；度洛西汀也能改善AI类药物导致的关节疼痛（证据级别：A;强推荐（四）血栓性疾病不良反应的药学监护1 .血栓性疾病不良反应的临床特点：2 .血栓性疾病不良反应的处置建议：需特别关注和预防VTE的发生，警惕患者出现栓塞的症状和体征，对于血液高凝状态明显或血栓栓塞疾病高风险的患者，应在服用前充分评估，必要时可预防应用抗凝药物。若患者存在抗凝药物禁忌，可采用机械预

11、防，如应用间歇充气压迫装置、足底静脉泵以及分级加压弹力袜等。VTE的基础治疗为抗凝治疗，治疗药物包括普通肝素、低分子肝素、华法林以及XA因子抑制剂如利伐沙班等；血栓栓塞的治疗疗程至少3个月或贯穿整个治疗期间；深静脉血栓的患者抗凝治疗维持36个月，合并肺栓塞的治疗时间需612个月以上。抗凝治疗期间，定期监测血红蛋白、血细胞比容和血小板计数等指标（证据级别：A;强推荐（五）代谢相关不良反应的药学监护1 .代谢相关不良反应的临床特点：2 .代谢相关不良反应的处置建议：建议患者用药期间加强生化、电解质等相关代谢指标监测。对胆固醇和甘油三酯增高等血脂异常的患者，建议更改生活方式，调整饮食结构，保持理想体

12、重或减重,每周至少15Omin中等强度的有氧锻炼。若患者胆固醇不达标，建议服用HMG-CoA还原酶抑制剂，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等药物。若患者甘油三酯不达标，可服用非诺贝特、-3脂肪酸等治疗（证据级别：A;强推荐应用AI期间，需定期监测血脂水平。若出现血脂异常，建议服用他汀类药物，或考虑苗体类AI药物替代非苗体类AI（证据级别：A;强推荐X依维莫司致血糖升高，可首选生活方式干预和二甲双服一线降糖治疗，若仍不达标,行标准降糖方案治疗（证据级别：A;强推荐）（六）血液不良反应的药学监护1 .血液不良反应的临床特点：2 .血液不良反应的处置建议：接受西达本胺治疗的患者需满足中性粒细胞绝对计数（A

13、Nc）1.51091r血小板计数（P1T）7510911血红蛋白9.0gd10因肿瘤细胞浸润骨髓引起的血常规异常，谨慎使用西达本胺（证据级别：C;弱推荐X用药期间建议每周1次定期监测血常规（证据级别：A;强推荐建议接受CDK4/6抑制剂治疗患者ANc1.0X109/1且P1T50X109/1。患者在接受治疗前、每个治疗周期开始时、前2个治疗周期的第15天以及有临床指征时均应监测全血细胞计数。多重化疗后骨髓抑制的患者或老年患者，建议每周监测全血细胞计数。对于3级伴发热或4级中性粒细胞计数减少的患者，考虑选用粒细胞集落刺激因子治疗（证据级别：A;强推荐（七）肺炎和感染的药学监护1 .肺炎和感染的临

14、床特点：2 .肺炎和感染的处置建议：密切监测患者发热、咳嗽及肺部症状，明确感染可给予抗菌药物治疗（证据级别：A;强推荐对于有新发的或病情恶化的呼吸道症状（低氧、咳嗽、呼吸困难）且怀疑已发展为肺炎的患者，应立刻中断用药并对患者进行评估。推荐呼吸专科医师会诊，排除感染性肺炎后,给予糖皮质激素治疗（证据级别：A;强推荐CDK4/6抑制剂使用期间发生重度间质性肺病/肺炎患者应永久停用。（A）胃肠道系统不良反应的药学监护1 .胃肠道系统不良反应的临床特点：2 .胃肠道系统不良反应的处置建议：轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量，注意清淡饮食，少食多餐，食用软质易消化的食物，避免刺激性食物。患者在首次

15、出现稀便时即开始抗腹泻治疗，推荐洛哌丁胺作为标准治疗。通过服用止泻药物及调整药物剂量可有效控制病情（证据级别：A;强推荐其他胃肠道症状（如恶心、呕吐等），1级或2级无需剂量调整；3级及以上暂停用药，恢复至2级，以同样剂量或下调1个剂量重新开始治疗（西达本胺剂量降低至20mg次；证据级别：A;强推荐口腔黏膜炎可采用口腔局部止痛治疗，药物包括苯佐卡因、氨苯丁酯、盐酸丁卡因、薄荷脑、苯酚等，或合用局部皮质类固醇，如曲安西龙口腔贴剂（证据级别：A;强推荐XSWISH临床研究表明，地塞米松液体漱口可有效预防2级以上的口腔炎（证据级别：B;强推荐（九）肝不良反应的药学监护1 .肝不良反应的临床特点：2 .肝不良反应的处置建议：建议患者用药期间加强肝功能检测（1FT）z建立1FT基线。患者发生肝功能异常，可参考药物性肝损伤治疗原则给予保肝治疗（证据级别：A;强推荐X服用瑞波西利及阿贝西利应时，建议前2个周期内每2周进行1次1FT监测，随后4个周期内在每个治疗周期开始时监测1FT,之后根据临床指征进行1FT监测。如果发生2级不良反应，建议增加监测频率。当西达本胺发生3级肝不良反应时，应暂停用药并对症治疗，缓解至1级时可再次用药，剂量降低至20mg次。若3级复发或出现4级肝不良反应，应停止治疗（证据级别：A;强推荐X（十）其他不良反应的药学监护1 .子宫内膜病变的药学监护：2 .注射部位反