IL-23IL-17IL-36免疫环路在银屑病发病和治疗中的作用研究进展2024.docx

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1、IL-23IL-17/IL-36免疫环路在银屑病发病和治疗中的作用研究进展2024免疫环路和银屑病银屑病是一种由免疫介导的慢性炎症性皮肤病,发病机理复杂,不易根治。 除先天遗传性的因素外，银屑病的发病因素主要是获得性免疫系统及先天 免疫系统的功能紊乱。由各类免疫细胞调控形成的细胞因子免疫环路在银 屑病发生和发展中发挥重要作用，其中IL-23IL- 17/IL-36免疫环路近年 来备受关注。一、IL-23IL-17/IL-36 免疫反馈环路人体皮肤细胞（角质形成细胞与内皮细胞）与免疫细胞（如树突状细胞、NK 细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等）之间的平衡关系被打破与银 屑病的发生及发展密切

2、相关。最新的研究显示，在银屑病的触发阶段，树 突状细胞在LL-37、IL-36、IFNS等炎性介质的刺激下发育成熟，并产生 大量的IL-23、IL-12、IL-18等免疫刺激因子，打破了机体的免疫平衡。成熟后的树突状细胞分泌的免疫因子将诱导Th细胞群体分化其中,Th17 细胞Thl细胞和yT细胞成熟后会产生过量IL-17和TNF-灌炎症介质。 过量的IL-17被传递到皮肤,下游的炎症信号途径被过度激活,导致细胞 生理功能紊乱，进而促使角质形成细胞发生病变，使皮肤角质形成细胞异 常增殖，皮肤的敏感性随之增加，并出现红斑、瘙痒等症状。TNF-O会 持续损伤角质形成细胞，并诱导细胞凋亡形成银白色鳞屑

3、。可见，IL-17下游信号通路的持续激活是导致皮肤炎症的重要原因。在病 理维持期，在趋化因子的作用下，大量中性粒细胞会被募集到皮肤炎症损 伤部位,进一步扩大炎症范围。受损的角质形成细胞会大量分泌IL-36等 免疫刺激物，这些免疫刺激物会不断刺激免疫细胞产生IL-23和IL-12诱 导Th细胞分化，将形成闭合的IL-23IL-17/IL-36免疫反馈环，免疫反应 被维持在较高水平，这也是银屑病难以根治的主要原因之一。二、免疫环路在银屑病发生及发展中的作用1、树突状细胞活化与免疫失衡：树突状细胞的过度活化在银屑病的起始阶段起关键作用。大量研究表明， 与正常皮肤相比，银屑病患者皮肤中检测到更多的树突

4、状细胞。在银屑病 的触发阶段，病毒、微生物等刺激先天免疫细胞产生过量的抗菌肽，并与 受损细胞释放的自身核酸结合形成复合物，分别通过TLR9和TLR7途径 激活树突状细胞，使其转化为成熟的抗原呈递细胞，通过分泌IL-23和 IL-12等细胞因子活化和刺激T淋巴细胞，从而导致Th细胞群体分化。2、树突状细胞源性的IL-23与Thl 7细胞分化: 银屑病是一种以T淋巴细胞异常活化和浸润为主要特征的慢性炎性皮肤病。 IL-23Th17细胞轴在银屑病的发生发展中具有关键作用。IL-23是由特异 性IL-23p19和IL-12p40亚单位组成的异源二聚体细胞因子，可诱导NK 和T细胞的激活，尤其参与Thl

5、 7细胞的增殖分化，在一些自身免疫性疾 病(如风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化等)病过程中起着重要的免疫病 理作用。IL-23诱导分化成熟的Thl 7分泌IL-17、IL-21、IL-22等多种细 胞因子，促使角质形成细胞活化和过度增殖。大量研究表明，银屑病患者外周血CD14+单核细胞来源的树突状细胞产 生的IL-23和IL-12水平高于正常对照组。银屑病过度增殖的角质形成细 胞和持续性炎症免疫细胞浸润构成的红斑性皮损中含有大量T细胞。最新 研究表明，IL-23诱导Th17细胞主要是通过激活CD4+T细胞的 IL-23R/JAK/STAT3信号轴。Thl 7类细胞因子在银屑病等多种自身免疫疾

6、病和炎性疾病中起重要作用。3、Th17细胞源性的IL-17与银屑病皮肤炎症：在免疫失衡所致的银屑病中,先天免疫细胞对皮肤细胞的损伤作用主要通 过分泌过量的IL-17分子。IL-17的细胞来源主要是CD4+T(Th17)细胞, 此外，Thl细胞和SyT细胞也会分泌少量的IL-17o IL-17家族包括A-F 共6个成员，其中IL-17A、IL-17C和IL-17F是银屑病相关炎症的主要效 应因子。其中，IL-17A与IL-17F的同源性高达55.7% ,在Thl 7细胞中 亦可作为异源二聚体共同表达，两者对银屑病皮肤炎症的作用机制基本相 似。很多临床研究也发现IL-17A和IL-17F在银屑病患

7、者皮损组织中的表 达量是正常组织的数倍，表明了活化T细胞来源的IL-17A和IL-17F刺激 在银屑病皮肤炎症形成过程中起到关键作用。IL-17A和IL-17F对皮肤细胞的刺激反应需要IL-17受体A(IL-17RA)的组 成性表达IL-17受体C(IL-17RC)的诱导性表达。当IL-17A/F与IL-17R结 合后,会激活NF-kB激活子1(ACT1) , ACT1与其信号适配体肿瘤坏死因 子受体相关因子6(TRAF6)相连接，促进转化生长因子激酶I(TAKl)磷酸 化 从而调控核因子-Kb(NF-KB)进入细胞核内与目标基因绑定 促使IL-36、 TNF- IL-1等免疫刺激因子及炎症因

8、子转录表达，从而加重表皮细胞 炎症及免疫反应。止矽卜，IL-17C也被证明其可以作用于角质形成细胞，通 过与促炎细胞因子(如TNF)协同作用增强免疫应答。这些发现表明，IL-17 介导的免疫炎症在银屑病的发病中发挥关键作用。4、角质细胞源性的IL-36与正反馈环：IL-36 细胞因子属于 IL-I 家族，包括 IL-36(IL-IF6)、IL-36%L-1F8)和 IL-36(IL-1F9)三种具有促炎功能的激动剂和IL-36Ra(IL-36RN)和IL-38 两种拮抗剂。IL-36细胞因子不受控制的激活和表达可导致病理性炎症反 应，包括银屑病。IL-36琲口 IL-36B通常存在于健康皮肤中

9、，而IL-36在银 屑病皮损中高表达。在皮肤组织中IL-36主要来源于皮肤角质细胞形成细 胞，但也由巨噬细胞、朗格汉斯细胞和树突状细胞产生，IL-36可作用于 多种细胞的IL-36受体，如树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、T细胞 等。大量研究发现IL-368 IL-36s IL-36在银屑病患者皮肤组织中过度 表达,上调皮肤中的IL-36水平可在啮齿类动物中诱导出银屑病样的症状, 用单克隆抗体抑制IL-36的活性可缓解银屑病的皮肤炎症，表明了 IL-36 表达失衡在银屑病病理的维持及恶化中起到关键作用。IL-36细胞因子作为前体释放参与皮肤炎症级联反应，需要中性粒细胞来 源的蛋白酶(如弹性蛋白

10、酶、组织蛋白酶G或蛋白酶3)和角质细胞来源的 组织蛋白酶加工激活使其N端截短才能获得完全的促炎活性。成熟的 IL-36细胞因子与其受体结合后诱导NF-B和丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase , MAPK)活化，从而促进角质形成细 胞、巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞亚群的促炎反应。活化的IL-36 通过树突状细胞和Th细胞促进促炎细胞因子(如IL-1JL-12JL-23JL-6 和TNF-或 中性粒细胞趋化因子(CXCL1、CXCL2s CXeL6和CXCL8)、 淋巴因子(CCL20、CCL3)和共刺激分子的产生和释放。角质细胞中的IL-3

11、6 可直接作用于Th17细胞促进IL-17As IL-17F和IL-22释放，在银屑病炎 症的起始阶段和自我扩增中起关键作用。此外，IL-36怀口 IL-36过诱导角质细胞表达和释放肝素-表皮生长因子 (HB-EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)作用于内皮细胞,使IL-6、CXCL8s CCL20s CXCL1及黏附分子表达增加，以致细胞增殖、皮肤增厚。相反,IL-36受体拮抗剂与IL-36R结合后可以抑制IL-36激动剂引起的炎症反应。三、免疫环路的靶向药物研究现状IL-23/IL-17/IL-36免疫环路在银屑病的发病机制中可能处于关键地位,并 成为新的治疗靶标。目前，有多种靶向IL-2

12、3/IL-17/IL-36免疫轴的生物 制剂在多个国家上市并应用于银屑病的治疗。这些生物制剂多数为TNF- IL-23、IL-17或其受体抑制剂，对银屑病患者产生巨大的帮助，但任有一 部分中重度银屑病患者症状未得到明显改善，且患者容易耐受和不良反应。针对IL-36的治疗可能是一种潜在的治疗手段。多种药物被证实可以通过 降低IL-36的表达来治疗银屑病。卡泊三醇和糖皮质激素联合治疗可协同 有效地抑制小鼠皮损组织中IL-36RY、IL-23、IL-17和IL-22的表达。阿 维A通过下调IkB显著下调IL-36和IL-36的表达，改善银屑病小鼠皮 肤症状。在IL-23或IL-36反主射的银屑病小鼠

13、模型中，IL-36R抗体抑制炎 症反应，皮肤增厚和银屑病相关基因的表达显著减弱。Hovhannisyan等 的研究表明阻断IL-36的表达可以下调IL-17AJL-17F和IL-23的表达水 平，减少皮肤厚度的和皮肤中IL-6 , IL-1和TNF-的释放。这些发现支 持IL-36抑制剂的临床开发。据不完全统计，目前全球在研的IL-36R药物共6个。2022年9月，首个 IL-36R拮抗剂Spesolimab已获得FDA批准，在对广泛性脓疱型银屑病 成人患者进行的1期临床中表现出良好的疗效。但在2期的随机试验中伴 随了感染、全身性药物反应、产生耐药性等现象。此外，另一种IL-36R 抗体ims

14、idolimab(ANB019, AnaPtySBiO)在第二阶段人类健康志愿者试 验中表现出良好的安全性、疗效性。更多的靶向IL-36信号通路的治疗方 法正在研究中，但IL-36在银屑病中的具体机制仍待探讨，治疗药物的疗 效、安全性及远期疗效仍需大样本量的临床试验进一步验证。四、小结与展望针对不同类型的银屑病患者与其基础疾病、关节受累情况、自身的治疗诉 求等情况，如何选择合适的生物制剂是临床治疗亟待解决的难题。中医药 在银屑病治疗方面突显出了一些独特优势，如养血解毒汤、犀角地黄汤、 阿维A胶囊等均可同时针对IL-23IL-17/IL-36免疫环路中的多靶点进行 干预，有效改善银屑病患者的皮肤炎症，未发现药物依赖及耐药等现象。 因此，针对银屑病这种慢性且易复发的疾病，采用中西医结合的治疗方式 可在保障疗效的前提下，可减少药物的耐药性及副作用。参考文献：1 .陈文城，王梦，肖紫丹等.IL-23IL-17/IL-36免疫环路在银屑病发病和治疗中的作用 研究进展几中国皮肤性病学2 .林路洋，陈政良张锡宝.寻常型银屑病皮损部位主要免疫相关细胞的研究进展几 中华皮肤科杂志,2021,54(9):830-834.3 .李欣 刘拥军，刘广洋.IL-17信号通路及其在银屑病中的作用几中国医药生物技 术,2021/6:546-552.4 .其他文献略。