2023代谢性肝病研究进展.docx

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1、2023代谢性肝病研究进展2023年，代谢性肝病领域出现了几项里程碑式的事件或研究结果，将对 这个领域的发展产生深远影响。首先是疾病名称的更新。2021年，AASLDs EASL和拉丁美洲肝病学会 (Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado , ALEH ) 等肝脏、消化和病理学会以及患者组织共同成立了工作组，经历多轮调查 和线上线下会议讨论和投票，将使用多年的非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease , NAFLD )更名为代谢功能障碍相关 脂肪性肝病 (metabolic dys

2、function associated Steatotic liver disease , MASLD ),将非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic Steatohepatitis, NASH )变更为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (metabolic dysfunction associated Steatohepatitis , MASH ) 54 o此外，还有代谢和酒精相关脂肪变性肝病(MetALD )、酒精相关性肝病 (ALD)s特定病因SLD、隐源性SLD和MetALD之外的其他组合(图 Do除MetALD之外 的所有其他组合注:MetALD:代谢和酒精相关脂肪变性肝病女性为1

3、40 350g/周，男性为210 420g周(日均摄入量:女性为20 50男性为3060g)； Q例如，溶酶体酸囹旨肪酶缺乏症，WiISOn病，低。脂蛋白血症，先天性代谢缺陷；例如丙型肝炎病毒感染，营养不良,乳糜泻图1代谢性肝病的命名和定义根据这一建议，MASLD将取代过去的NAFLD ,其定义为存在肝脏脂肪 变性且具有5种心血管代谢风险因素中至少一种。需要注意的是，在应 用MASLD诊断标准之前，必须排查肝脂肪变性的其他原因，以确保不 会遗漏双重甚至多重病因，详见图2oa心血管代谢标准儿童标准成人标准至少符合5项中的一项至少符合5项中的一项 BMI25 kgm3 （亚洲人群为23 kg/m?

4、）或腰围94 Cm （男性）80 Cm （女性）或据种族调整 BMI同年龄/同性别85百分位（BMIZ评分+ 1） 或腰围95百分位或据种族调整 空腹血糖，5.6mmolL (100 mg/dl )或餐后2小 时血糖37.8 mmol/L (140 mg/dl)或HbAIC 5.7% (39 mmolL)或2型糖尿病或2型糖尿病 治疗 空腹血糖5.6 mmol/L OlOO mg/dl)或随机 血糖11.1 mmol/L (200 mg/dl)或餐后2小 时血糖27.8 mmol/L (140 mg/dl) SHbAlc 5.7% (39 mmolL)或已诊断/治疗2型糖尿病或 2型糖尿病治疗

5、血压130/85 mmHg或特异性降压药物治疗 血压：年龄13岁，95百分位或3130/80 mmHg （以较低者为准）；年龄）13岁，N 130/85 mmHg或特异性降压药物治疗 血浆甘油三酯21.7OmmOI/L （150 mg/dl）或降 脂治疗 血浆甘油三酯：年龄1.15mmolL (100 mg/dl);年龄310岁，1.70 mmol/L (150 mg/dl)或降脂治疗 血浆高密度脂蛋白胆固醇WLOmmoI/L （40 mg/dl）（男性）和 W1.3mmolL （50 mg/dl）（女性）或降脂治疗 血浆高密度脂蛋白胆固醇WLommOl/L （40 mg/dl）或降脂治疗注：

6、MetALD ：代谢和酒精相关脂肪变性肝病,SLD；脂肪变性肝病，ALD ：酒精相关性肝病,DJ ；药物性肝损伤，BMI :体质量指数tHbAlC:糖化血红蛋白图2代谢性肝病的诊断流程此外，对于存在肝脂肪变性，但没有明确的代谢指标异常和未能发现已知 病因的患者，采用隐源性脂肪性肝病(cryptogenic Steatotic liver disease)命名。在2023年10月召开的美国肝病学会年会上，更多利益相关方共同针 对这一新命名对临床诊疗、医疗保险、新药研发及评审的可能影响进行了 探讨55 0应该说明的是，这一更名与亚太地区专家所提议的metabolic dysfunction-ass

7、ociated fatty liver disease ( MAFLD ) 名称并无实质 性区别56,而且翻译为中文均为代谢功能障碍相关脂肪性肝病，但对 国际交流和学术发表带来了很大的困扰。欧美国家在疾病更名中遇到的障碍对中国也有很多的借鉴意义，在中国后 续进行疾病名称和诊断标准更新的过程中，也需要进一步考虑对未来临床 工作、科研工作以及药物研发等各个方面的影响。另一个重要进展是resmetirom (甲状腺素受体激动剂)在非酒精性 脂肪性肝炎(non-alcOholiCSteatOhePatitiS ,NASH )合并 F2 F3 级 纤维化患者中进行的3期临床试验MAESTRO-NASH达

8、到主要研究终 点,并在2023年的EASL年会上公布了其结果57 , 52周中期分析显示，该药物成为了第一个在3期临床 试验中达到有临床意义的肝脏组织学终点的药物，而且多项评估肝脏脂肪 变和纤维化的非侵入性指标均显著改善，支持了肝组织学改善的证据。在 安全性方面，主要的不良事件是在治疗起始阶段的腹泻和恶心，但多可耐 受。在治疗24周时即可观察到与动脉粥样硬化发生有关的血脂和脂蛋白(包括甘油三酯、载脂蛋白B,载脂蛋白C In和脂蛋白a )的显著降低 并维持至治疗结束58。该研究将继续随访至54个月以评价 resmetirom对长期的临床结局的影响，以及组织学改善和临床获益之间 的相关性。NASH

9、患者接受减重手术后的变化也为我们深入理解病理学改变和临床 结局之间的相关性提供了帮助。2023年AASLD年会上报告的一项单中 心研究59对19942021年2 940例接受减重手术的患者进行了前 瞻性随访(有活检患者的中位随访时间为14.7年)。结果显示：基线 时有NASH和显著纤维化( F2 )的患者的15年生存率显著更低： 分另!J为 83.9% 对比 92.7% ; 79.8% 又寸比 94.0% ( P 0.001 ) o 患 者术后NASH缓解而纤维化不恶化与更高的15年生存率相关，与基线 时没有NASH的患者相似(88.4%对比92.9% , P=OA ),显著高于 术后仍持续存

10、在NASH的患者(70.8% )。该研究的重要意义在于：提 示了 NASH患者的纤维化改善主要是在NASH缓解后观察到，NASH 缓解是长期生存的一个重要预测因素，这为以NASH缓解作为临床试验 主要终点提供了支持。有关无创性检测(non-invasive tests, NIT)在NASH诊断和预后评估 中的作用仍是近些年来本领域研究的热点。国际上成立了多个学术组织如LITMUSs NIMBLEs The Liver Forum 和 NAlL-Nrr等共同致力于开发 和验证NAFLD/NASH的无创生物标志物。2023年，LITMUS工作组 发表了一篇综述60,通过对25项研究的meta分析发

11、现，非侵入性 检杳(FIB-4、NFS. FibroScan )与活检的肝纤维化分期具有相似的预测 临床结局的性能。2021年EASL发布的使用非侵入性检查评估肝病严 重程度和预后的临床实践指南61 s 2022年美国临床内分泌医师学会(American Association of Clinical Endocrinologists , AACE )和 AASLD联合发布的基层医疗和内分泌科NAFLD诊断和管理临床实践 指南62、2023年AASLD发布的NAFLD诊断和管理临床实践指 南63等，均推荐使用基于NIT的诊断和风险评估路径对NAFLD患 者进行分层管理。但药物研发监管部门的态度

12、显然更加谨慎，美国食品药 品监督管理局(FDA)在2023年9月举办的一场研讨会上，尽管肯定 了一些NIT在临床试验患者预筛选和治疗应答评估方面的作用，但认为 目前的证据还不足以支持在药物临床试验中使用Nrr作为替代结局指标 64 0流行病学研究显示,糖尿病会增加NASH患者肝纤维化进展和发生肝脏 结局的风险，这也造成了在糖尿病患者中某些肝纤维化风险评估工具的效 能可能受到影响65 o NAIL-NIT在今年AASLD年会上报道的一项研究 中66,合并分析了 8项在NASH非肝硬化人群中进行的2期临床试 验的筛查数据，以评估血糖控制状态对于NIT水平的影响。6 558例患 者中，有2123例患

13、者进行了肝活检、FIB-4和糖化血红蛋白(HbAIc ) 测量。结果显示，就每个FIB-4值而言，与HbAIc 6.5%的患者发生晚期纤维化的概率更高。可见，血糖控 制会影响FIB-4预测晚期纤维化的性能，这一点值得在临床使用时加以 参考文献54 Rinella MEz Lazarus JVz Ratziu Vz et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclatureJ. Hepatologyz 2023z 78(6):1966-1986. DOI: 10.1097/ HE

14、P.0000000000000520.55 American Association for the Study of Liver Diseases. 2023zSteatoticLiver Disease Nomenclature Implementation SymposiumEBOL. (2023-12-17).https:/www.aasld.org/the-liver-meeting/steatotic-liv er-disease-nomenclature-implementation-symposium.56 Eslam Mz Newsome PNz Sarin SKz et a

15、l. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an internationalexpert consensus statementJ. J Hepatolz 2020z 73(1):202-209. DOI:10.1016j.jhep.2020.03.039.57 Harrison S, Bedossa Pz Guy Czet al. Primary results from MAESTRO-NASH a pivotal phase 3 52-week serial liver biopsy study in 966 patients with NASH and fibrosisJ. J Hepatolz 2023z 78(S1):S1(GS-001).58 Alkhouri N, Bedossa Pz Guy CDz et al. Resmetirom improves the atherogenic lipid/lipoprotein profile in patients with non-alcoholic Steatohepatitis: 52 week