2023胰腺癌综合治疗——从理论基础到临床实践.docx

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1、2023胰腺癌综合治疗从理论基础到临床实践摘要胰腺癌预后极差，综合治疗成为目前研究热点。有序联合现有多种治疗手段有望通过群殴效应提高胰腺疗效。尽管如此,无论癌症进化论或是大爆炸理论，均为胰腺癌高度异质性和其系统性疾病的特征提供理论支持,也只有联合治疗策略才能在多层次和多角度上解决这一难题。然而，开展胰腺癌综合治疗尚无章可循，只有在科学证据指导下根据不同病人的具体情况，有计划、分阶段地实施个性化策略，才能达到综合治疗的目的，最大限度提高疗效，最大程度减少毒副反应。肿瘤综合治疗(mu1timoda1itytherapy)是胰腺癌诊治领域的一个热点，目前被视为是提高胰腺癌疗效的根本性策略1-2o然而

2、历经多年摸索，胰腺癌综合治疗的具体实施仍无明确的临床规范，其科学性和可行性也存在较多争议。如何从思想根源上彻底接受胰腺癌综合治疗、在临床实践中高效合理地应用综合治疗，成为临床亟待解决的难题。本文结合本中心近10年来开展综合治疗的经验及笔者对此方面问题的思考提出如下见解以飨读者。1 从临床实践来阐释胰腺癌综合治疗的必要性事实上，并非所有肿瘤都需要综合治疗。如皮肤基底细胞癌、早期胃癌、甲状腺乳头状癌等，单一手术往往即能达到治愈的效果。然而，癌症研究200年的经验表明：对多数肿瘤，单一手段并不能持续有效抑制肿瘤进展，达到防癌或控癌的结果3o以胰腺癌为例：(1)根治性手术一直作为最有效的治疗手段，但疗

3、效有限。接受单一根治手术的胰腺癌病人，术后中位生存期仅为12个月；即使不断提高外科技术水平并改善围手术期处理,病人术后5年生存率始终在20%左右，预后依然极差1z40(2)技术进步并没有持续提高胰腺癌手术疗效。近30年来多项临床RCT研究和国际著名胰腺中心如纪念斯隆-凯特琳癌症中心和约翰霍普金斯医院的长期随访数据显示：若不考虑手术安全性增加所带来的益处，近年来单纯外科技术的进步并未给胰腺癌病人带来生存获益5-6o(3)新技术的出现没有转化为病人生存获益。尽管最近10年以腹腔镜和达芬奇机器人为标志的微创手术成为胰腺癌外科发展的热点，但就目前而言，微创手术除降低创伤外，在手术安全性和肿瘤学获益性两

4、方面均未超越传统开放手术，仅获得非劣效评价7-9o最近一项基于外科创新的全球化网络调查重申了外科进步的核心标准，强调虽然减少创伤、降低费用是外科技术始终追求的目标，但手术疗效的持续提高才是其根本驱动力10o因此，进一步提高胰腺癌手术疗效，应更多寄希望于围绕外科手术的胰腺癌综合治疗，而不仅仅是改良外科技术；综合治疗是未来提高胰腺癌疗效的必由之路。相对于单一外科根治性手术，在过去40年间围绕外科手术的辅助或系统性化疗给胰腺癌病人带来了显而易见的生存获益：(1)与单一手术比较，术后联合开展辅助化疗，I、期可切除胰腺癌病人的中位生存期可延长达到5.5个月11-12,甚至采用诸如mFO1FIRINOX等

5、强效方案后,病人中位生存期可达到54.5个月13o与30年间单一手术获益性的举步维艰相比，近10年手术疗效的突飞猛进完全得益于辅助化疗方案的革新14。（2）对于不可切除的进展I期胰腺癌，术前应用fo1firinox方案甚至可使手术转化率达到60%以上,而获得根治性切除的I期病人依旧可以获得与I、口期胰腺癌同样的手术疗效15-16o更重要的是，在化疗有效性的带动下，目前化疗前移已成为胰腺癌综合治疗的必然趋势17o甚至对于I、II期可切除胰腺癌，有效的术前新辅助化疗可延长病人生存期，获益性甚至超过原先术后辅助化疗疗效18-19H3）令人惊喜的是，对于原先失去根治希望的IV期转移，性胰腺癌，近年来在

6、系统性化疗控制有效的前提下，少数合并同期（寡）转移灶的胰腺癌病人不但获得根治手术的机会,还有效地延长了生存时间20o因此，尽管新型化疗药物研发目前处于相对停滞或缓慢阶段，联合方案作为切实有效的措施逐渐在临床广泛使用21增加化疗药物杀伤性的同时降低其毒性反应；加上改良新剂型或给药系统，如抗体药物偶联物、纳米药物载体的助力21-22；辅以用药周期或疗程设计优化，如全程新辅助治疗、节拍性治疗、序贯及维持治疗等带来的获益23-24,均为胰腺癌综合治疗的拓展赋予了时空上新定义。靶向治疗的出现为除化疗外的抗癌药物开发提供了新的选项。目前真实世界研究结果已证实，具有特定分子变化的晚期胰腺癌病人能从分子靶向药

7、物中获益25:如针对EGFR扩增并KRAS基因野生型的晚期胰腺癌病人推荐使用厄洛替尼(Er1otinib)联合吉西他滨26;针对KRAS基因G12C位点突变的病人推荐使用AMG51027;存在NTRK融合基因的病人建议使用拉罗替尼(1arotrectinib)或恩曲替尼(Entrectinib)28;携带胚系,甚至包括体系在内的BRCA1/2基因突变病人,可在粕类药物有效后的维持治疗阶段使用奥拉帕利(Obparib)29等。然而靶向药物的单一应用鲜有成功先例，多数情况下建议靶向药物联合其他抗癌治疗或多种靶向药物联合才能取得疗效30:如针对三阳性乳腺癌病人采用化疗+内分泌治疗+抗人类表皮生长因子

8、受体-2(HER-2)的靶向药物治疗31;针对RAS/RAF野生型左半结肠癌病人采用化疗联合西妥昔单克隆抗体，右半结肠癌病人采用化疗联合贝伐单克隆抗体31;针对未接受过治疗的转移性EGFR突变三阳细胞肺癌联合采用奥西替尼+吉非替尼32等。尽管如此，近10年来临床数据的Meta分析结果却表明，胰腺癌靶向治疗的获益性有限：(1)目前证实携带可靶向或“可药化靶点的人群数量极少，收益人群有限。真实世界的探索结果显示，现阶段能从分子靶向药物中获益的胰腺癌人群5%30o(2)临床上推荐使用的靶向药物难以走进胰腺癌临床一线25,如厄洛替尼疗效的有限性及经济代价的高负担性限制了其临床应用；明星药物奥拉帕利虽然

9、显著延长晚期病人的疾病稳定时间，但也仅作为铀类药物有效后的维持治疗。从新药研发到临床应用，前途依旧漫长。(3)目前癌症驱动基因的发现已达极致，最新报道为121个；而这些驱动基因的成药性有限，目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的800余种药物都是针对30个基因33o导致近40年靶向药物研发的投入/产出比呈日渐低下的趋势：上市药物研发回报率（药物数目/10亿美元研发投入）平均每9年减半34o因此,除了创新药，阐释已有药物新机制，有序组合现有药物以提高疗效，是取得突破性进展的方向，有可能给胰腺癌病人带来真正的生存获益。近年来,抗癌免疫治疗的成功为癌症综合治疗再次增添了新选项。除单纯针对癌细胞杀

10、伤外，兼顾机体免疫微环境的改造和重塑成为抗癌新热点，彻底改变了消灭+消灭的传统肿瘤治疗模式。约20%的癌症病人因免疫治疗获益，甚至部分病人在停药后长期生存35-360但因胰腺癌特殊的生物学特性如富含间质、低突变负荷、免疫荒漠等，目前免疫治疗获益率极低370临床仅推荐具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或缺失错配修复（dMMR）分子特征的转移性胰腺癌病人接受免疫检查点抑制剂如程序性死亡配体-1（PD-1）单克隆抗体Pembro1izumab的治疗380结合在肝癌、肾癌、肺癌等多瘤种上取得的成功经验，免疫治疗首选也是必选联合治疗模式T39-40如免疫治疗联合传统化疗、放疗、靶向治疗等的外部联合和肿

11、瘤疫苗+免疫增强剂或过继性细胞输注+免疫检查点抑制剂为主的免疫疗法的内部联合。秉承这一思路，癌症综合治疗进入了整合医疗时代兼顾癌细胞-微环境，联合局部-全身治疗；整个联合抗癌思路也由传统消灭+消灭模式向消灭+重塑模式转变。2 从理论研究看胰腺癌综合治疗的必要性长期以来，人们一直用“进化论的思路去理解肿瘤进展，认为肿瘤越大越容易转移。因此推测在早期或极早期发现并去除肿瘤,病人即能达到“治愈的效果。2010年来自美国约翰斯霍普金斯医学研究所和索尔戈德曼胰腺癌研究中心的两个研究团队甚至规划出了胰腺癌逐步进展的时间轴，认为从胰腺癌发生到病人死亡平均历时20年,前16年是一个可以有效干预疾病进程的时间窗

12、，在此期间早诊早治即可有效治愈胰腺癌41-421然而同期也出现了不同的理论，科学家在早期尚无明显癌变的PanINs阶段，即在邻近正常组织或循环血中检测发现了转移细胞的存在430而对100例的胰腺癌尸检样本进行数学建模分析后证实：原发灶大小与转移的出现并无显著关联44,30%的的微小胰癌（最大径0.5cm）中即已出现远处转移450手术虽然能够去除肉眼可见的绝大多数肿瘤负荷，却对肿瘤发生初期即已广泛存在微小转移灶束手无策。2015年南加州大学（USC）的科学家们通过不同部位的随机取样和数学推演，重建了最初的肿瘤细胞分裂事件，提出癌症发生时的大爆炸理论46:认为肿瘤发生初期伴随新突变的爆发，类似于大

13、爆炸一般同时产生诸多混杂的亚克隆。有的克隆始终定居原位生长，而有的克隆天生就是转移的。这一理论完美解释了胰腺癌小肿瘤大转移的基本生物学特征,也为临床上原发部位不明癌症（carcinomaofunknownprimarysite,CUP）w47的存在提供了理论依据。秉承这一理论，单一治疗手段（无论手术或是化疗）均无法从根源上治愈包括胰腺癌在内的多种肿瘤。只有通过多手段、多渠道同时控制所有癌细胞克隆，才能有效抑制肿瘤进展。“癌症进化论或是大爆炸理论很大程度上是统一的，两者均指明了胰腺癌一个重要的生物学特征肿瘤异质性48Jo就空间而言，同一病人相同病灶或不同病灶内携带的多种遗传或表观遗传学背景的细胞

14、亚克隆，组成了肿瘤之间或其内部的空间异质性。就时间而言，癌细胞应对外界压力时产生的实时演化，使时间异质性的定义走向三维，更加立体。时间+空间的双重异质性增加了抗癌治疗的难度。没有任何一种药物能够杀死所有癌细胞；也没有任何一种药物能够一劳永逸控制癌细胞进化。即使短暂有效，也会催生出更多的耐药亚克隆，引起新的表型变化49o在这样的情况下，同期或异时的联合治疗成为抗癌唯一有效的策略既要全面覆盖所有癌细胞克隆，又要全面阻断其进化或变异。如果把抗癌治疗比作一场全面战争，其中外科手术类似于“大炮轰炸，化疗药物则擅长格斗，放疗当做精准制导的导弹，分子靶向药物则作为狙击手，最后的免疫治疗则好像发动群众，群起而

15、攻之。只有多层次、多角度,多种药物和多种方式的有效结合和运作才能打赢这场艰苦卓绝的抗癌战争。这就是癌症综合治疗的理论精髓。3 实施胰腺癌综合治疗原则和方向如何开展有效的胰腺癌综合治疗是目前临床上的难点，无章可循。但临床实践证明：胰腺癌综合治疗决不是将各种治疗手段简单叠加或轮流使用，也不是各个学科同时治疗或轮流治疗，更不是治疗手段越多就越好。针对具体病人或病情制订个体化治疗方案，多种治疗手段及多学科进行有效配合，才是综合治疗的关键，否则物极必反。具体而言，胰腺癌综合治疗将根据病人的具体的情况，如机体情况、病理学类型、侵犯范围（病理学分期）和发展趋势，合理、按计划地应用现有治疗手段的最佳组合，以期较大幅度地提高治愈率、延长生存期并提高病人生活质量。事实上，肿瘤综合治疗与个体化治疗是高度统一的：综合治疗基于不同病情、不同状态、不同阶段进行方式的选择和排布，而总体治疗原则是因人而异，因此个体化原则“就是胰腺癌综合治疗的核心思想。中华文明五千年传承下来的中药汤剂给胰腺癌综合模式提供了很好的借鉴：不同的药物组合和给药次序，不同的药物剂型和炮制方式,都会产生不同的药物功效。依据疾病特征，依据药物效能，依据配伍、剂型和用量，甚至依据病人性S1k年龄、体质等选择方案，才能真正达到中医的精髓：同病异治和异病同治，也