白话“清洁验证” 第三篇.docx

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1、白话“清洁验证”第三篇前言前两篇（白话“清洁验证”第一篇；第二篇）已经将清洁验证的第一阶段和第二阶段讲完 T,今天我们来讲一下清洁验证的最后一个阶段一一持续清洁确认。一持续清洁确认清洁验证/确认活动完成后，是否就可以不再进行污染物监测了呢？答案是No,在EMA和PIC/S的HBEL问答中，其中有个问题：Q7：清洁验证完成之后，共用设施中的设备更换产品时是否需要进行分析检测？A：除非有稳健的质量风险管理（QRM）书面流程，否则每次更换产品均应进行分析检测。 流程应至少考虑以下各点：清洁工艺的可重复性（手工清洁一般认为比自动清洁的可重复性更差）；产品的危害性；是否可依赖目视检查确定设备由HBEL所

2、论证的残留限度的清洁度更何况，连续3批的清洁验证并不能证明清洁方法的重复性，举个例子，如果我们的合格标 准是IOmg/ml,我的3次清洁验证结果分别是Img/ml, 2mgml和9mgml,这样的验证数 据实际上并不能证明下一次清洁效果的重复性。所以我们应当基于风险的角度来制定适当的 控制策略。在EMA和PIC/S的问答中，其给出了风险评估的考虑点：清洁工艺的可重复性（手工清洁一般认为比自动清洁的可重复性更差）一一可能性； 产品的危害性一一严重性；是否可依赖目视检查确定设备由HBEL所论证的残留限度的清洁度一一可检测性。我们结合EMA的相关指南要求，确认这也是一个严重性、可能性和可检测性的组合

3、，当所 有的组合都是低风险的时候，方可不进行分析检测。所以，原则上清洁验证和工艺验证是类似的，应使用控制图和CPK、PPK等统计学工具来进 行清洁残留检测的趋势分析，并结合风险评估来确认后续的控制策略。在Pharmaceutical online发布的21世纪清洁验证的套系文章中，其给出了一种基于PIC/S指 南的控制策略，供大家参考。但是在这个案例中，请并未加入目视可检测性的打分，各位读 者可基于这个模型来进行优化，并确认适合本企业的持续清洁确认策略。L案例研究风险的定义：严重性和可能性的组合：风险=f （损害的严重度，该损害的发生概率）对于清洁验证来讲，风险公式发生下列转化：风险二f （毒

4、性（ADE/PDE）,暴露概率）不同的ADE/PDE （HBEL）代表着不同药物暴露的严重程度。举个例子，A 品种：ADEPDE=10 g/day B 品种：ADEPDE=10000 g/day毫无疑问：在严重性方面，A产品B产品。但是由于ADE/PDE值在几个数量级上变化，很 难直接进行比较和运算。所以为了便于比较，我们可以用与PH相似的方式将数值转换为对数标度。通过将ADE/PDE 值转换为单位gday,取其负对数，可生成连续毒性量表，如下表所示。ADE/PDE 值g/day毒性评分-log (ADE/PDE g/天)100 pg天0.0000000001101 ng 天0.0000000

5、01910 ng天0.000000018100 ng天0.000000171 g 天0.000001610 pg天0.000015100 g天0.000141 mg 天0.001310 mg天0.012100 mg天0.111 gm 天10*需注意：在这个表中，数值越大，毒性越高，但是按照此表格分析，也会存在毒性评分高 于10或低于。的情况。风险二f (毒性(ADE/PDE),暴露概率)暴露概率代表清洁保证的能力，是否能够有效的保证清洁水平。这里我们使用统计学的术语清洁工艺能力指数CpuoCp及Cpu相应公式详见下表：Q _ UPPerSPeCifiCCItion Limit - LOWerS

6、PeCifiCcItion LimitP-6CPU(UPPerlimit)CPU(ADEHmit)=Upper Specification Limit - Mean34。E derived Limit - Mean OJrSWab Data3 of Swab DataCpu这里也需要进行一步转化，是数据更加具体化:Cpu （清洁工艺）(1Cpu X 10)评级110.0不可接受1.119.0差1.258.0一股1.427.0可接受1.666.0良好25.0非常好2.54.0优秀3.33.052.0101.0例外1000.1我们可以基于严重性（ADE/PDE转化值）和可能性（工艺的稳定程度CPU

7、）来进行打分，并 确认控制策略。需要注意的是，清洁验证的风险评估打分不是简单的严重性得分*可能性得 分，或者严重性得分+可能性得分。在下表中，我们使用了传统的S （严重性）和O （可能性）相乘的方式，得到了 2组评分一 样的数据，但是很明显，药物2的残留影响比药物1大得多，虽然药物1的毒性很低，但是 高达9的Cpu的数值证明了其清洁工艺的不可靠性。化合物严重性（HBEL）可能性（Cpu）传统RPN评分药物12318药物29218所以，RPN打分的一个改进建议是将S （严重性）和。（可能性）单独评分，不根据最终的 RPN来进行风险的评价。下表是持续清洁确认的控制策略:严重性评分(ADEZPDE)

8、CPll 分值风险评价1098765432110非常高考虑专用厂房设施或设备，也可使用一次性设备1,清洁工艺改进2 .持续监控3 .检测合格后放行4 .正式的清洁FMEA9非常高8高1,清洁工艺改进2持续监控3 .检测合格后放行4 .正式的清洁FMEA1.清洁工艺改进2持续监控7中等6低1,清洁工艺改进2.持续监控定期监控日常仅进行目视检查5低4低1.正式的清洁FMEA2定期监控3低2极低1极低在该控制策略中，其并未引入可检测性的控制标准，参照EMA和PIC/S的指南要求，我们 可以将此表进行优化，增加可检测性一项，用于指导自己企业的持续清洁确认。二总结：清洁验证自来是审计检查的重点关注项目，

9、因为无论工艺多么稳定，如果在污染和交叉污染 方面存在问题，都会导致产品被“掺假”，因此如何科学合理的进行清洁验证的管理是每个 企业需要解决的问题。从最初的连续3批清洁验证检测合格，到后期的定期进行清洁确认来监测方法有效性(在 2013年，作者所在的公司在过MHRA的时候，就被审计官要求在1个验证周期内要进行频 繁的定期检测来确认清洁方法的有效性)，以及最后的持续清洁确认，清洁验证的理念一致 在不断的进步,这也要求大家要跟着时代的角度,制定越来越完善、越来越科学的控制策略。本系列文章分为3个部分对清洁工艺的开发和设计、清洁验证/确认以及持续清洁确认进行 了科学分析和案例讲解，希望通过“抛砖引玉”，促进大家清洁验证水平的提高。