最新：NCCN胰腺癌临床实践指南（2023.V2版）更新解读.docx

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1、最新：NCCN胰腺癌临床实践指南（2023.V2版）更新解读摘要胰腺导管腺癌生物学行为不良、预后较差，如何规范诊疗以进一步提高术 后生存率和长期生存质量是胰腺外科医生长久以来所面临的难题。美国国 家综合癌症网络（NCCN ）指南于2023年6月19日发表了本年度第2 版胰腺癌诊治指南。相较于前版，新版指南做出如下更新：Nalirifox 方案正式进入局部进展期和转移性胰腺癌的一线全身治疗中；功能状态评 分细分为良好（o分），中等（2分）和较差（34分）；以及某些新型 药物纳入了胰腺癌靶向治疗的范畴，整体治疗趋于精准化、综合化、实效 化。NCCN指南在全球范围内具有权威的影响力，期待未来更多循证

2、医学 证据的面世，从而使胰腺癌的治疗更加规范。胰腺导管腺癌（pancreatic adenocarcinoma ）是一种预后不佳、死亡率 极高的恶性肿瘤。随着外科、肿瘤科、病理科等科室诊断水平不断进步、 外科干预技术不断升级、局部治疗手段不断涌现以及新型抗肿瘤药物不断 问世，胰腺癌的诊治已初见曙光。但据2021年流行病学数据显示，胰腺 癌病人死亡率仍逐年攀升，占美国恶性肿瘤相关死亡率第4位1 ,在我 国这一数值为第6位2 美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network , NCCN ）指南形成了由外科、肿瘤内 科、病理科等数十位专家组成的专家小

3、组，结合最新的高质量循证医学证 据和专家共识，出版了 2023年胰腺癌临床实践指南（V2版）3 ,以期 进一步规范胰腺癌诊治流程，提高病人生存率和总体生活质量。新版指南 较前版在体能评分、联合用药方案和免疫治疗等方面有所更新，本文将就 以上更新点对新版指南进行解读。1 胰腺癌病人的临床检查和危险因素筛查当临床可疑胰腺癌或存在胰胆管扩张/狭窄证据时,新版指南建议通过腹部 CT或MRI行横断面扫描。多学科综合治疗协作组(multidisciplinary treatment, MDT )模式应作为核心理念贯穿诊疗全程，必要时加做增强 CTs 肝脏 MIRI、超声胃镜检查术(endoscopic u

4、ltrasonography zEUS )、 正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography - computed tomography , PET-CT )等方式评估可切除性及是否转移， 指导肿瘤分期。对于发现胰腺外转移的高危病人，可考虑在常规胰腺CT 检查后行PET-CT ,但其不能替代高质量的增强CTo此外，亦可考虑在新 辅助治疗开始前及治疗后进行PET-CT扫描，以评估疗效并重新分期。除高龄、慢性胰腺炎、新发糖尿病、高脂饮食等已知因素外，胚 系基因突变在胰腺癌病人中的高携带率也需引起重视4-5 0新版指南建 议对接受抗癌治疗的局部晚期/转移性胰腺癌病

5、人进行肿瘤/体细胞分子谱 分析，以确定不常见的突变。BRCA12s ATMs PALB2s MSH2s MSH6 等基因突变大大增加了胰腺癌的发病率，因此，建议胰腺癌病人及其直系 亲属进行遗传性基因突变检测，并坚持定期复查6 o同时，新版指南建 议通过EUSs磁共振胰胆管造影(MRCP )、血液微小RNA( microRNA )、 CA19-9水平等方面对高危人群全面筛查,但关于筛查阳性后的处理措施、 开始筛查的年龄和筛查间隔等问题，尚缺乏高质量的循证医学证据，有待 进一步研究7 0需注意的是，CA19-9水平虽在胰腺癌预测、判断疗效 等方面颇有价值，但部分病人中也可见CA19-9水平明显升高

6、，如胆道感 染、胆管炎、胆管梗阻、合并黄疸等。且在LeWiS抗原阴性的病人中,CA19-9 的水平并无升高，其目前应用仍具备一定的局限性8 o2 可切除性胰腺癌及术后辅助治疗方案胰腺癌外科手术目标为切除原发肿瘤和区域淋巴结，手术是唯一有可能治 疗胰腺癌的方法9 o目前主要依据术前多项影像学检查结果对胰腺癌的 可切除性进行分类：可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部进展期胰腺 癌、合并远处转移的胰腺癌。2.1 可切除胰腺癌的治疗 对于部分可切除性胰腺癌,新版指南建议 先行新辅助治疗(neoadjuvant therapy , NAT )再手术,推荐方案为 folfirinox或改良folfirin

7、ox方案，但本方案适用于美国东部肿瘤 协作组(Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG )评分 01 分 的病人。此外，吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇方案(AG方案)也在推 荐方案之列，其后可进行辅助放疗。对于已知BRCA1/2基因突变者， Folfirinoxs改良FOLFIRlNoX方案或吉西他滨联合顺粕方案均在推荐 范围之内。但需注明，新版指南并未明确指出NAT的指征。NAT可降低 肿瘤分期，对肿瘤生物学行为进行筛选，但亦需同时承担药物治疗无效从 而肿瘤进展、化疗毒性难以耐受等诸多风险10,目前临床经验性建议 高危病人采取NAT ,如肿瘤体积巨大、

8、CA19-9基线水平较高、广泛淋巴结转移和严重体重下降等，未来有待前瞻性、大样本、多中心的高质量随机对照研究(RCT )进一步研究11 ONAT之后建议通过EUS取病理、放置支架缓解症状并监测基线 CA19-9水平等措施，再次进行分期。需指出的是，若NAT后疾病进展但 分期后仍具备手术机会，新版指南建议更换NAT方案，积极全身支持治 疗，这里疾病进展被定义为CA19-9水平上升或肿块增大。2.2 交界可切除胰腺癌的治疗本部分较前版指南并无太大变化,但同样强调了 NAT的重要意义。直接对此类病人行手术治疗导致切缘阳性 (R1 )或局部有病灶残留(R2 )的可能性较大,NAT治疗可有效提高RO 切

9、除率，延长无瘤生存期。若NAT后疾病进展但仍具备手术机会，可考 虑改变方案继续行NAT治疗。NAT治疗时间建议 6个月。通过对影像学、 实验室检查等诸多指标的重新评估，在MDT团队引导下形成综合诊治意 见，动态评估病情变化。2.3 术后辅助治疗 术后辅助治疗具有抑制肿瘤复发、延缓肿瘤进展 的作用，建议胰腺癌术后病人常规开展化疗。对于术前未接受NAT治疗 者，术后未发现转移或复发证据时，新版指南将原来的诱导化疗序贯放化 疗修改为化疗序贯放化疗。辅助化疗首选方案为FOLFIRINOX/改良 folfirinox方案或吉西他滨联合卡培他滨方案。在其他推荐方案中去除 诱导化疗的部分，并加大了 5-氟尿

10、口密咤的剂量。指南建议在术后12周内 依据病人体力情况开始辅助治疗,并根据之前是否行NAT方案，在MDT 团队综合意见指导下开展辅助治疗。3 局部进展期胰腺癌和转移性胰腺癌的治疗新版指南对功能状态评分（performance status , PS ）进行细分，将良 好PS定义为ECOG 0-1 ,有良好的胆道引流和充足的营养摄入;中等 PS定义为ECOG 2分，并根据PS评分对局部进展期/转移性胰腺癌病人 进行精准管理和治疗。对于PS评分良好（01分）局部晚期/转移性胰腺 癌病人的一线治疗，在其他推荐方案中新增Nalirifox方案，即脂质体 伊立替康+ 5-氟尿嚓咤+亚叶酸+奥沙利钳。NC

11、CN对于支持使用 Nalirifox方案而非ag方案表示认可，但相比于folfirinox方案， 该方案并未显示出优势，反而增加了费用支出。伊立替康脂质体是一种脂质体制剂，它将拓扑异构酶工抑制剂伊 立替康包裹在脂质双层囊泡中。胶囊使伊立替康在转化为其活性代谢物 SN-38之前在循环中的停留时间比未包裹（游离）的伊立替康更长。因此， 脂质体伊立替康的瘤内伊立替康和SN-38水平更高，更持久。2016年的 NAPOLI-I和2021年的NAP0LI-3试验I/口期结果均显示，纳米脂质 体伊立替康联合其他药物可有效延长胰腺癌病人生存期，且不良事件较少, 安全性可控12-13。在此基础上，2023年N

12、AP0LI-3试验14结果显示，相比于 ag组，nalirifox组病人的中位总生存期（os）明显延长（11个月vs.9.2 个月，HR=0.83 z95%CI 0.70-0.99 ,P=0.036 ）；无进展生存期（PFS ） 明显延长（7.4 个月 vs. 5.6 个月，HR=O.69 , 95%CI 0.58-0.83 , P0.0001 X不同级别治疗相关不良反应的发生率差异均无统计学意义。 总体而言，相较于AG方案，Nalirifox方案可显著改善病人的os和 PFS ,且该方案的安全性总体可控。新版指南纳入了 NAP0LI-3试验的In 期结果，该方案不仅在局部进展期胰腺癌中得以重

13、视，在转移性胰腺癌病 人的治疗中也进行了相应内容的更新，故后续不再赘述。对于PS评分中等（2分）局部晚期胰腺癌病人的一线治疗，首 选卡培他滨或吉西他滨单药化疗或AG方案。CONKO-OOI试验显示15, 相比于观察组，吉西他滨单药化疗组可显著改善病人的中位总生存期 （22.8 个月 vs. 20.2 个月;HR=O.76 ; 95%CI 0.61 -0.90 , P=O.01 ）o 此外，对于某些特定的病人（局部进展期但尚无远处转移），优先进行诱 导化疗序贯放化疗或立体定位放射治疗（stereotactic body radiotherapy zSBRT ）,无法进行诱导化疗时可进行SBRT或

14、直接放化疗， 也可选用Nalirifox方案。对于ps评分为2分的转移性胰腺癌病人， 首选AG方案，其次为卡培他滨或吉西他滨，Nalirifox方案在某些情况 下也可使用。转移性胰腺癌的支持治疗中也增加了有关伊立替康的部分。4局部进展期/转移性胰腺癌的复发及后续处理 本部分同样对PS评分进行分级，即良好（01分）、中等（2分）和较差（34分）。对于疾病持续进展的病人，新版指南建议如果没有足够的样 本进行分子分析，可重新行病理活检，以指导精准靶向治疗。对于PS评 分01分者，当NTRK融合基因阳性时，首选恩曲替尼(Entrectinib ) 或拉罗替尼(Larotrectinib );当存在微卫

15、星高度不稳定(high microsatellite instability , MSI-H ),错配修复缺陷(deficiency of mismatch repair zdMMR )或肿瘤突变负荷(tumor mutational burden , TMB ) 10 mut/Mb者，建议使用帕博丽珠单抗(Pembrolizumab )o 新版指南建议在其他治疗方案中新增以下内容：对于合并MSI-Hs dMMR 者，可使用多塔利单抗(Dostarlimab-gxly );若TMB10 mut/Mb ,也 可使用纳武利尤单抗(Nivolumab ) +伊匹木单抗(ipilimumab );在某

16、 些情况下可能有用的措施：当KRAS G12C突变阳性时，可使用阿达格拉 西布(Adagrasib )或索托拉西布(Sotorasib )o对于PS评分为2分者，无首选方案。若之前接受过以氟尿喘碇 为基础的治疗,可使用5-氟尿嚓咤+亚叶酸+伊立替康脂质体或AG方案 治疗；若之前接受过以吉西他滨为基础的治疗，也可使用5-氟尿Il密碇+亚 叶酸+伊立替康脂质体进行治疗。在某些情况下可能有用的措施：对于 KRAS G12C突变阳性的病人，可使用阿达格拉西布或索托拉西布；对于 合并MSI-Hx dMMR者，可使用多塔利单抗；对于TMB10 mut/Mb 者，可使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗；放化疗仅适用于原发部位和进展 部位相同者或疾病复发同时接受系统全身支持治疗者。对于体能较差，PS评分为34分者，首选方案中新增多塔利单抗(合并MSI-Hx dMMR )；在某些情况下可能有用的措施中，对于KRASG12