自身免疫性肝病研究进展2023.docx

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1、自身免疫性肝病研究进展2023(-)AIH2023年度AIH的进展主要集中在疾病自然史和特殊AIH人群。一项来 自欧洲的研究对117例儿童AIH患者进行了分析，发现1型和2型 AIH患者的长期预后并无显著差异86 o对于仅通过连续转氨酶正常而 无肝活检的停药情况，约45%可维持无复发状态，而反复持续的凝血指 标异常与早期肝移植风险相关86 0 一项基于1 428例AIH患者长期 随访研究发现，仅1.7%的患者会发生HCC,且肝硬化仅轻度地增加了 HCC的风险；但肥胖和AIH-原发性硬化性胆管炎(primary SCIerOSingChOlangitiS ,PSC )重叠是HCC的另外两个高危因

2、素87 o 另一项瑞典的研究发现，患有AIH的孕妇出现早产的风险是对照人群的 5倍，但肝硬化并未增加早产的风险88 o()原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis , PBC )PBC免疫学发病机制的探索是该领域长期的热点问题。既往GWAS研究 的基础上，有研究发现 AT-rich interactive domain-containing protein 3A( ARID3A )及其非编码变异体可能与PBC的遗传易感性相关89, 有研究表明，双氧化酶2 ( dual oxidase 2 , DUOX2 )阳性、血管紧张 素转换酶 2 ( angiotensi

3、n-converting enzyme 2 , ACE2 )阳性的小胆 管细胞可能是PBC的致病性靶细胞90 o进一步发现ARID3A可通过 影响巨噬细胞对凋亡胆管的胞葬作用，加重PBC的胆管损伤91 0脯氨 酰 4-羟化酶 多肽 II ( prolyl-4-hydroxylase alpha polypeptide II z P4HA2 )通过Hippo相关通路调节肝内胆管反应和胆管硬化92 o针对PBC ,我国学 者建立了熊脱 氧胆酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA )治疗1个月后评价应答的新标准碱性磷酸酶(alkaline phosphatase zALP ) 2.

4、5 正常值上限(Upperlimitofnormal zULN )z 天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase , AST ) 2ULN,总 胆 红 素(total bilirubin z TBiI) 1ULN,并将之命名为“西安标准。此标 准对中高风险人群的评价效能显著优于现有国际标准，对于改善疾病长期 预后具有重要的价值93 0秉承早期强化治疗的理念，我国学者开展的一 项随机对照临床研究表明，联合非诺贝特可缩短生化应答时间，并将治疗 1年后的生化应答率由64.3%提升至81.4% ,将ALP复常率由40% 提升至62% 94 o该研究提示提前加用非诺贝特治疗的起点可能提

5、高患 者获益，这一理念也与国际上提出的ALP正常化这一强化管理指标相一 致95,未来将有可能改变现有临床治疗路径。一项基于公共数据库和队列验证的研究发现，高风险PBC患者的外周血 中硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin interacting protein , TXNIP )、 CD44及外核苗三磷酸二磷酸水解酶1( ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 , ENTPD1 )基因表达显著上调，三者联合应用 可准确识别高风险患者96 o止矽卜，PBC患者存在肠道菌群的特征性变 化，且与患者疾病状态、胆汁酸代谢、UDCA应答情况密

6、切相关，有可能 成为无创诊断和风险评估标志物97 o肝脏纤维化和肝硬化是PBC疾病进展和出现不良事件的高危因素，基于 肝硬度的风险分层方法具有重要的临床指导意义。最新的研究发现， Baveno V共识中提出的5 kPa肝硬度分级方法(10 kPa-15 kPa-20 kPa )也适用于PBC患者，且临床肝脏硬度的显著变化与疾病进展风险 显著正相关，可以准确提示疾病进展风险98 oPBC的新型治疗药物研发也是目前的热点。现阶段，多数新药均是围绕过 氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors , PPARs )进行设计，已有多

7、个药物进入了临床II期或I期临 床研究阶段，且显示出了良好的治疗效果。一项3期临床试验显示，PPAR-O激动剂ElafibranOr联合UDCA可 改善血生化和瘙痒症状99 o PPAR激动剂Seladelpar 3期临床试验 显示，可改善生化100 ； 2年开放研究证实了其生化改善效果101 0 PPARWY激动剂Saroglitazar联合UDCA 2期临床试验显示可改善生 化，但转氨酶升高等不良反应发生率较高口02 o还原型辅酶I氧化酶 1/4抑制剂SetanaXib 2期临床试验显示，可改善生化及肝纤维化无创指 标103 o2b期临床试验显示，回肠胆酸转运蛋白抑制剂Iinerixiba

8、t改善PBC患者皮肤瘙痒，但腹泻和腹痛可导致停药104 0( ) PSC一项研究聚焦PSC患者的早期风险分层，构建了基于核磁影像组学和生 物化学指标的复合评价模型(胆管直径、TBiL转氨酶)，可准确预测患者 需进行肝移植或发生死亡的风险，具有重要的临床指导意义105 0 一项 来自瑞典的多中心研究表明，采用增强核磁联合糖类抗原199 (carbohydrate antigen 199 , CA199 )初筛,联合经内镜逆行胆胰管 成像和活体组织检查，对早期胆管细胞癌的检出效能有限，难以改善发生 胆管细胞癌后的总体生存106。一项研究创新性探索了靶向致病菌的生 物疗法，发现针对肺炎克雷伯菌的噬菌

9、体可显著减轻PSC动物模型中肝 内炎症，具有重要的临床转化应用前景107 o参考文献86 Maggiore G, Bernard 0, Mosca A, et al. Long-term outcomesof patients with type 1 or 2 autoimmune hepatitis presenting inchildhoodJ. J Hepatol, 2023, 78:979-988. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.01.013.87 Colapietro F, Maisonneuve R Lytvyak E, et al. Incidence and

10、 predictors of hepatocellular carcinoma in patients with autoimmune hepatitisJ. J Hepatol, 2023 Oct 5:S0168-8278(23)05095-X. DOI: 10.1016j.jhep.2023.09.010.88 Sharma R, Simon TG, Stephansson O, et al. Pregnancy outcomes in women with autoimmune hepatitis - A nationwide population-based cohort study

11、with histopathologyJ. Clin Gastroenterol Hepatol,2023, 21 (1):103-114.e10. DOI: 10.1016j.cgh.2021.12.024.89 Li Y Li Z, Chen R, et al. A regulatory variant at 19p13.3 is associated with primary biliary cholangitis risk and ARID3A expressionJ. NatCommunj 2023, 14(1):1732, DOI: 10.1038s41467-023-37213-

12、5.90 Li X, Li Y Xiao J1 et al. Unique DUOX2+ACE2+ smallCholangiocytes are pathogenic targets for primary biliary cholangitisJ. Nat Commun, 2023, 14(1):29. DOI: 10.1038s41467-022-34606-w.91 Chen R, Huang B, Lian M, et al. A+T rich interaction domain protein3a (Arid3a) impairs Mertk-mediated efferocyt

13、osis in cholestasisJ. JHepatol, 2023, 79(6):1478-1490. DOI: 10.1016j.jhep.2023.08.016.92 Zhang J1 Lyu Z1 Li B, et al. P4HA2 induces hepatic ductular reaction and biliary fibrosis in chronic cholestatic liver diseasesJ. Hepatology, 2023, 78(1):10-25. DOI: 10.1097/HER0000000000000317.93 Yang C, Guo G,

14、 Li B, et al. Prediction and evaluation of high-risk patients with primary biliary cholangitis receiving ursodeoxycholic acid therapy: an early criterionJ. Hepatol Int, 2023,17(1):237-248.DOI: 10.1007s12072-022-10431-7.94 Liu Y Guo G, Zheng L, et al. Effectiveness Offenofibrate in treatment-naive pa

15、tients with primary biliary cholangitis: a randomized clinical trialJ. Am J Gastroenterol, 2023,118(11):1973-1979. DOI: 10.14309ajg.0000000000002238.95 Corpechot C, Lemoinne S, Soret PA, et al. Adequate versus deep response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cholangitis: to what extent and u

16、nder what conditions is normal alkaline phosphatase level associated with complication-free survival gain7J. Hepatology, 2024, 79(1):39-48. DOI: 10.1097/HER0000000000000529.96 Tian S1 Hu Y, Zhang M, et al. Integrative bioinformatics analysis and experimental validation of key bio markers for risk stratificat