肝脏疾病研究进展2023.docx

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1、肝脏疾病研究进展20232023年在肝脏疾病各研究领域都有重大进展，现就病毒性肝炎、肝纤维 化和肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma , HCC )、肝衰竭和 人工肝、代谢T%脂肪性)肝病、药物性肝损伤(drug-induced Iiverinjury , DILI)及自身免疫性肝病(autoimmune Iiverdisease , ALD )等领域研 究进展进行简要介绍。一、病毒性肝炎临床相关主要研究进展2023 年，距世界卫生组织(World Health Organization zWHO ),2030 消除病毒性肝炎公共危害”的目标越来越近了。为了实现这

2、个目标，国内外 关于病毒性肝炎方面的研究主要聚焦在疫苗预防作用和如何进行筛查发 现感染者，同时更加关注早期诊断和早期治疗，以及抗病毒治疗新药的临 床研发。1 .全人群乙型肝炎病毒(hepatitis B virus , HBV )感染筛查实现早期诊 断和及时治疗：HBV感染仍然是严重危害人类健康的公共健康问题。2019年全球HBV 相关肝硬化死亡病例高达331 OoO人，HCC患者更是高达192 Ooo例。 主要的原因是感染者没有得到及时诊断和治疗。P。IariS 2023年12月15 日报告数据：全球乙型肝炎诊断率仅14% ,治疗率仅8% ,诊断率和治疗 率均非常低。2023 年中华肝脏病杂

3、志和 Journal of Clinical and Translational Hepatology发布了我国慢性乙型肝炎防治指南（2022版），得到了国 内外特别是WHO的好评。指南重点强调一般人群HBV感染筛查及应用 灵敏的方法检测HBV DNA ,并积极推荐扩大抗病毒治疗人群，使更多的 慢性HBV感染者符合抗病毒治疗指征。相信经过这些措施的实施，才能 实现消除CHB的目标。同样 美国的LOk教授也在LanCet上发表综述强调应筛查HBsAg及HBV DNA ,以明确诊断并指导治疗。除了新生儿全部接种乙型肝炎疫苗（乙肝 疫苗）外，对成人接种乙肝疫苗可显著降低成人乙型肝炎发病率，符合成 本

4、效益。此外，她还强调尽管目前临床应用的聚乙二醇干扰素 （polyethylene glycol interferon, PEG-IFN ）面口核昔（酸）类似物 nucleos（t）ide analogs , N As抗病毒治疗慢性乙型肝炎，可延缓或阻止 其进展为肝硬化和HCC ,但不能在短期内彻底清除病毒和HBsAg0因此， 对于肝炎活动或疾病进展的患者应该积极抗病毒治疗。2 .慢性乙型肝炎治疗新药及治疗策略：在 2023 年的欧洲肝病学余 European Association for the Study of theLiver zEASL 拜会和美国肝病学会(American Assoc

5、iation for the Study of Liver Diseases , AASLD )年会上，报告了很多II或III期治疗慢性乙 型肝炎(chronic hepatitis B z CHB )新药的临床研究结果，尽管在抑制 病毒或降低HBsAg水平上显示不错的疗效,但均很难在短期内使CHB患 者达到临床治愈。目前乙型肝炎新药靶点包括病毒基因(CCCDNA和整合DNA)s HBsAg 和机体免疫细胞。其中，治疗性疫苗包括蛋白疫苗、核酸疫苗和T细胞表 位多肽疫苗等。研究者通过生物技术增强其免疫源性，同时提高机体细胞 免疫功能。研究显示可以有效地刺激HBV携带者或CHB患者免疫系统, 打破

6、免疫耐受(激活免疫应答)，达到抑制和清除病毒的目的。关于小干 扰RNA ( siRNA )类药物研究较多，如Xalnesiran ( RG6346 )o它是靶 向HBV基因组S区GaINAc结合的双联siRNA ,也是全球首个CHB和 健康对照临床研究。结果显示，治疗后HBsAg下降明显且持久，还不受 HBeAg状态的影响。因其安全性和有效性高,有可能成为CHB功能性治 愈的骨干药物。此外，VIR-2218 ( siRNA )靶向HBV全部主要转录基因，研究结果显示 CHB患者接受治疗后HBsAg下降明显。然而，单一靶点药物均不能在短期内实现临床治愈，更难以获得彻底治愈(彻底清除CccDNA和

7、整合的DNA )o因此，治愈CHB合理的策略是不 同靶点的药物联合治疗，例如NAs或PEG-IFNa联合siRNA及Toll样受 体激动剂等免疫制剂。总之，控制HBV感染仍然靠全面接种乙肝疫苗、扩大筛查和早期诊断与 治疗。我们也期待治愈乙型肝炎新药尽早应用于临床，助力实现WHO 2030消除HBV感染公共卫生危害的目标。3 .消除丙型肝炎策略及其疫苗的研发与应用：直接抗病毒药物(direct-acting antivirals , DDAs )上市后，95%以上的 接受治疗的患者可以在短期内获得治愈，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus , HCV )感染相关死亡人数明显下降,给消

8、除丙型肝炎危害提供了很多机遇。 但全球仍有80%的HCV感染者没有被诊断，单单靠抗病毒治疗还不能帮 助在世界范围内彻底根除HCV感染，因此消除HCV感染还有很多挑战。 筛查、转诊及治疗,特别关注高风险人群反复感染至关重要。欧美国家也都 提出了消除丙型肝炎计划，以彻底消除HCV感染。当然要想彻底消除HCV感染，也亟需HCV疫苗来减少疾病负担和预防 HCV感染。目前HCV相关疫苗包括mRNA疫苗、重组病毒载体疫苗、 多肽疫苗、全病毒疫苗、DNA疫苗、理性设计(创新分子)疫苗、T细胞 依赖的重组多肽疫苗等。最近研究提示可诱导中和抗体的HCV非结构蛋 白的病毒载体T-细胞疫苗，可能会是未来的候选疫苗。

9、当然诱导中和抗体 的疫苗必须包括E1和E2蛋白的抗体。在研究疫苗的同时，也强调丙型肝 炎疫苗临床研究设计规范及其相应考核终点，还要确定接种人群、监测项 目及安全性评价。尽管目前已经有很多丙型肝炎疫苗进行了临床研究，但尚无有效的保护性 疫苗，主要原因是基因多态性、没有相关免疫组分的小动物模型、缺乏丙 型肝炎疫苗接种后检测、没有体外病毒培养的组织细胞，以及没有完全阐 明针对HCV感染的免疫应答机制等。4 .甲型和戊型肝炎相关研究：甲型肝炎和戊型肝炎多为急性自限性肝炎，然而在脆弱人群，包括孕妇、 免疫功能低下人群或有基础肝病人群可发生重症、慢性肝炎。甲型肝炎病 毒(hepatitis A virus

10、 , HAV )感染偶尔可以引起重症肝炎、持续性胆汁 淤积或复发性肝炎，并可诱发自身免疫性肝炎。戊型肝炎病毒(hepatitis Evirus , HEV )感染少见的临床表现包括肝外疾病、急性肝衰竭和持续病 毒血症的慢性HEV感染。尽管目前尚无特效抗HAV的药物，一些小分子 药物，如JAK2抑制剂AZD 1480s氯化锌和血红素加氧酶等，体外证实 其可以抑制病毒复制。对于HEV感染可以应用利巴韦林和PEG-INFa此外，特殊人群慢性HEV感染在增加，是否可以用抗HCV的小分子药物 治疗HEV感染，特别是慢性戊型肝炎也是目前探索的问题。有研究发现SofoSbUVir联合利巴韦林，可以抑制慢性戊

11、型肝炎患者病毒复制，但疗效 还不理想。我们还要关注HAV/HEV双重/同时感染的问题。由于HAV和HEV都是 单股RNA病毒,又有相同的传播途径,应该关注两者同时感染预后问题。 尽管患者的临床表现与单独感染相似，但同时感染的患者可以发生重症肝 炎，病死率会明显高于单独感染患者。5 .肝炎病毒多方位快速检测新技术：甲-戊型病毒性肝炎在基因水平上的精准诊断也是目前临床关注的热点建 立在成簇规律间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats , CRISPR )之上的基因编辑系统测序方法， 可以多方位检测各型肝

12、炎病毒的DNA和RNA检测灵敏度和特异度均高。 CRISPR-CaS有可能作为病毒性肝炎潜在的诊断方法。二、肝纤维化及肝硬化研究进展自2019年中华医学会肝病学分会在肝硬化诊治指南首次采用了肝硬 化再代偿的概念及Baveno VII共识提出具体标准后，我国学者首次提出 了达到再代偿所需的稳定肝功能好转的具体标准终末期肝病模型(model for end-stage liver disease , MELD )评分10 ,或白蛋白 35gL 且总 胆红素34molL和国际标准化比值（international normalized ratio , INR ） 1.5o经过120周抗病毒治疗，56

13、.2%的HBV肝硬化患者可以达 到Baveno VII共识定义的再代偿标准；立即开始抗HBV治疗的失代偿期 肝硬化患者中约有40%在6年抗病毒治疗期间保持稳定的再代偿。此外, 有研究发现2年无并发症可以预测稳定的再代偿。诊断肝硬化时需与恶性肿瘤（特别是有肝转移等情况下）所导致的假性肝 硬化（Psuedocirrhosis ）相鉴别，其特点是有乳腺癌、结肠癌、胰腺癌 等肝转移，多有化疗史，有肝脏包膜不光滑、肝实质弥漫性结节样、尾叶 增大和门静脉增宽、脾大和侧支循环形成，临床可有消化道出血、肝性脑 病等征象，但病理组织学上只有结节性再生而无明显肝纤维化。在门静脉高压并发症的评估方面，我国多中心研究

14、验证了 Baveno VII共 识中提出的采用脾硬度测量值（40 kPa ）排除高危静脉曲张（high-risk varices , HRV ）的良好价值。治疗方面，既要重视病因治疗，也关注其他治疗,如抗纤维化、非选择性 受体阻滞剂（non selective receptor blocker ,NSBBs 补充白蛋白、 出凝血管理等。病因治疗获益的证据进一步丰富：有效的抗HBV治疗不 仅改善乙型肝炎伴进展期肝纤维化（IShak分期4 ）患者的纤维化，还可 以促进肝小叶结构的恢复。我国学者研究发现，抗纤维化治疗不仅可改善 肝纤维化，而且还可改善临床硬终点：慢性HBV感染伴Ishak纤维化3 分

15、者在抗病毒治疗的基础上联用抗纤维化药物，可进一步降低HCC风险 和肝病相关死亡。亚油酸代谢等通路的多个代谢产物与抗纤维化治疗应答 相关。卡维地洛可降低肝硬化失代偿的风险，可用于静脉曲张出血的一级预防和 二级预防。我国学者率先开展的前瞻性随机对照临床试验显示，在NAs 抗病毒治疗基础上联用卡维地洛，可更有效延缓出血风险较高的代偿期 HBV肝硬化患者食管静脉曲张的进展。白蛋白是治疗肝硬化腹水、自发性 细菌性腹膜炎及肝肾综合征等并发症的重要药物，不仅要关注其数量，也 要关注其质量（结构和功能工有研究认为有效白蛋白（effective albumin , eAlb ）（就结合特性而言）主要由结合的配体

16、决定。国外研究发现，eAlb 水平比总白蛋白水平能更好地预测肝硬化急性失代偿患者的预后，有望成 为肝硬化进展及慢加急性肝衰竭的预后新指标。荟萃分析提示利福昔明可改善肝性脑病患者的生活质量，凸显其在肝性脑 病预防中的价值。此外，大数据工具和数字医疗也将在肝硬化管理中发挥重要作用。三、HCC研究及临床进展HCC的监测及预防仍是提高肝癌早期诊断率及改善生存率的重要策略。国家癌症中心20172021年开展多中心、前瞻性慢性HBV感染人群HCC 早筛早诊研究，采用超声联合甲胎蛋白(alpha-fetoprotein , AFP )筛查 HCC ,每年1次，确诊HCC 327例,其中,首轮筛查确诊144例,检出 率1.0% ,其中早期HCC ( eHCC , III期)80% ; 2 4轮筛出率0.5% 0.6% , eHCC 达 90.9% 95.2% o 侯金林教授团队在 age